Pr Jean Delwaide CHU Sart Tilman, Liège Hépatite B: discordance entre traitement idéal et situation autorisée en Belgique Pr Jean Delwaide CHU Sart Tilman, Liège

But du traitement Le but n’est pas d’éliminer le virus Le but est de réduire au maximum la quantité de virus B dans le sang (virémie)

Importance de la virémie Relation claire entre le niveau de virémie et le pronostic Une virémie haute est associée à une progression plus rapide vers la cirrhose, vers la décompensation, vers le développement d’un hépatocarcinome Tests du foie: pas prédictifs de l’évolution ou de sévérité de maladie, mais prédictifs de réponse au traitement

Importance du niveau de virémie Incidence cirrhose Incidence Cancer < 300 copies virales/mL 4.5% 1.3% > 1 million copies virales/mL 36.2% 14.9%

Effet du traitement sur histoire naturelle de hépatite B Suppression de réplication virale décroît l’incidence de décompensation hépatique et de carcinome hépatocellulaire

Importance de la virémie Relation claire entre le niveau de virémie et le pronostic Une virémie haute est associée à une progression plus rapide vers la cirrhose, vers la décompensation, vers le développement d’un hépatocarcinome Tests du foie: pas prédictifs de l’évolution ou de sévérité de maladie, mais prédictifs de réponse au traitement

Traitements Immunomodulateurs: interférons et peginterféron Antiviraux: lamivudine (Zeffix°), adéfovir (Hepsera°), entécavir (Baraclude°), ténofovir (Viréad°)

Efficace chez la majorité des patients Lamivudine (Zeffix) – Adefovir (Hepsera) – Entécavir (Baraclude) - Ténofovir (Viread) Virémie B Traitement antiviral Efficace chez la majorité des patients

Efficace chez la majorité des patients Pas d’effets secondaires Lamivudine (Zeffix) – Adefovir (Hepsera) – Entécavir (Baraclude) – Ténofovir (Viread) Virémie B Traitement antiviral Efficace chez la majorité des patients Pas d’effets secondaires

Lamivudine (Zeffix) – Adefovir (Hepsera) – Entécavir (Baraclude) – Ténofovir (Viread) Virémie B Traitement antiviral Peu de maintien de efficacité à l’arrêt Efficace chez la majorité des patients Pas d’effets secondaires

Resistance aux antiviraux Virémie B Traitement antiviral 1 log

Survival of Patients with Virus related Cirrhosis as the First Indication 01/1988 - 12/2001 64 66 70 73 80 86 85 83 91 67 71 78 92 20 40 60 100 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Virus B : 2406 Virus BD : 639 Virus BC : 380 Virus BCD : 79 Yrs (%) 38

Récidive virus B post-transplantation malgré immunoglobulines anti-virus B Si virémie élevée en pré-transplantation: 76% Si virémie basse en pré-transplantation: 35% Si virémie basse, contrôlée par lamivudine: 0 – 18 %

Récidive virus B post-transplantation malgré immunoglobulines anti-virus B Si virémie élevée en pré-transplantation: 76% Si virémie basse en pré-transplantation: 35% Si virémie basse, contrôlée par lamivudine: 0 – 18 %

La marge de manœuvre est étroite !

La marge de manœuvre est étroite ! On ne peut pas se permettre de faire beaucoup de bêtises !

Guidelines internationaux Guidelines AASLD: Hepatology, Février 2007 Treatment algorithm in the US: Clin Gastroenterol Hepatol, 2008 update EASL Consensus Conference: J Hepatol 2009 Asian-Pacific Consensus Statement. Liver Int 2005 BASL guidelines: Acta Gastroenterol Belg, Dec 2007

Profils des porteurs chroniques du B Porteur inactif Phase d’immuno-tolérance Hépatite chronique active Hépatite chronique active avec mutant précore Ag HBs + Ag HBe - Ac Anti HBe TGP normal élevé HBV-DNA Copies/ml Bas ≤ 105 élevé ≥ 105-7 élevé ≥ 105 élevé ≥ 104-5 HBVDNA IU/ml ≤ 20.000 ≥ 20.000 ≥ 2.000-20.000

Profils des porteurs chroniques du B Porteur inactif Phase d’immuno-tolérance Hépatite chronique active Hépatite chronique active avec mutant précore Ag HBs + Ag HBe - Ac Anti HBe TGP normal élevé HBV-DNA Copies/ml Bas ≤ 105 élevé ≥ 105-7 élevé ≥ 105 élevé ≥ 104-5 HBVDNA IU/ml ≤ 20.000 ≥ 20.000 ≥ 2.000-20.000

Profils des porteurs chroniques du B Porteur inactif Phase d’immuno-tolérance Hépatite chronique active Hépatite chronique active avec mutant précore Ag HBs + Ag HBe - Ac Anti HBe TGP normal élevé HBV-DNA Copies/ml Bas ≤ 105 élevé ≥ 105-7 élevé ≥ 105 élevé ≥ 104-5 HBVDNA IU/ml ≤ 20.000 ≥ 20.000 ≥ 2.000-20.000

Profils des porteurs chroniques du B Porteur inactif Phase d’immuno-tolérance Hépatite chronique active Hépatite chronique active avec mutant précore Ag HBs + Ag HBe - Ac Anti HBe TGP normal élevé HBV-DNA Copies/ml Bas ≤ 105 élevé ≥ 105-7 élevé ≥ 105 élevé ≥ 104-5 HBVDNA IU/ml ≤ 20.000 ≥ 20.000 ≥ 2.000-20.000

Situation actuelle en Belgique

Remboursement si Virémie élevée Tests du foie élevés Biopsie hépatique montrant maladie suffisamment sévère

Situation actuelle PegIFN IFN Adéfovir Lamivudine PegIFN Entécavir Lami + adéfovir si AgHBe - Adéfovir seul si AgHBe+ Adéfovir Lamivudine PegIFN Entécavir Résistance

Situation actuelle Conseil de bonne pratique PegIFN IFN Adéfovir Lamivudine Entécavir Résistance

Problèmes en Belgique (1) PegIFN IFN Lamivudine, seul choix en première intention Adéfovir Lamivudine Entécavir Résistance

Situation actuelle Pourquoi la lamivudine en 1ère ligne? PegIFN IFN Adéfovir Lamivudine 513 Euros / mois 60 Euros / mois Entécavir Résistance 513 Euros / mois

Le principe: on essaye d’abord le moins cher Le principe: on essaye d’abord le moins cher. En cas d’échec, on prend le plus cher = catastrophe !

Le principe: on essaye d’abord le moins cher Le principe: on essaye d’abord le moins cher. En cas d’échec, on prend le plus cher = catastrophe !

Risque de résistance 1an 0% 27% 2ans 42% 2% 3ans 53% 11% < 1% 4ans Peg IFN Lamivudine Adefovir Entecavir Ténofovir 1an 0% 27% 2ans 42% 2% 3ans 53% 11% < 1% 4ans 70% 18% 5ans 29% Entecavir chez résistant à lamivudine: resistance chez 38% après 3 ans

Risque de résistance 1an 0% 27% 2ans 42% 2% 3ans 53% 11% < 1% 4ans Peg IFN Lamivudine Adefovir Entecavir Ténofovir 1an 0% 27% 2ans 42% 2% 3ans 53% 11% < 1% 4ans 70% 18% 5ans 29% Entecavir chez résistant à lamivudine: resistance chez 38% après 3 ans

Schéma plus performant PegIFN IFN Entécavir Ténofovir Résistance

Schéma plus performant (selon les connaissances actuelles) PegIFN IFN Entécavir Ténofovir Ténofovir Adéfovir Entécavir Résistance

Place résiduelle de la lamivudine en première ligne PegIFN IFN Entécavir Lamivudine Traitement de courte durée: -réactivation HBV sous chimiothérapie HBV aigu sévère En pré-transplantation si délai d’attente < 6 mois Ténofovir Résistance

Problèmes en Belgique (2) PegIFN IFN Lamivudine, non remboursée dans ces indications Entécavir Lamivudine Traitement de courte durée: -réactivation HBV sous chimiothérapie HBV aigu sévère En pré-transplantation si délai d’attente < 6 mois Ténofovir Résistance

Autres problèmes plus spécifiques

Remboursement de 2ème ligne: si virémie > virémie précédant traitement de 1ère ligne HBV DNA Traitement antiviral 1 log

Cirrhose Remboursement si virémie et tests du foie élevés

La marge de manœuvre est étroite ! On ne peut pas se permettre de faire beaucoup de bêtises !