Cannabis: clinique, recherche et thérapeutique Dr Amine Benyamina Hôpital Paul Brousse, Villejuif, France www.centredes addictions.org

Prévalence mondiale de la consommation du cannabis: 166 millions d’adultes* Hall et Degenhardt (2009) Lancet * Chiffres UNOCD pour 2006

Le cannabis en France Presque 4 millions de français l’ont consommé en 2005.1 50% des français de 17 ans l’ont essayé au moins une fois. Les français sont parmi les plus gros consommateurs en Europe. 1- Beck et al. (2008) Presse Med.

Adultes - Cannabis expérimentation par sexe et âge (%) Source : Baromètre santé 2005, Inpes-OFDT

Usage régulier du cannabis (≥10 occasions/mois) en baisse par rapport à l’ESPAD 2003 Ensemble 6,1% 3,4% Garçons 9% 5% Filles 3% 2%

La plante, les feuilles, la fleur Blueberry

L’herbe Utilisation importante à l'époque des beatniks, replacé par la résine qui facilité le trafic. Revient avec le développement de l’auto culture pour s’affranchir du réseau de « deals » et des engrais et pesticides. Composé des feuilles, fleurs et somites séchées Peut être fumé, infusé ou ingéré THC entre 5% et 22% (skunk) McLauren et al. Addiction 2008

Résine, Haschisch ou Shit Marocain (kaki verdâtre) de 8 à 12 % Tetra Hydro Cannabinol Teneur en THC très variable d’un échantillon à l’ autre Substance chauffée, puis émiettée dans une papier à cigarette et du tabac pour former un joint McLaren Addiction 2008

Huile Pâte liquide vert foncée voire noire obtenue en mélangeant résine avec solvant Papier cigarette imbibé ou l’huile ingéré Peut contenir de 60 à 80 % de THC McLauren et al. Addiction 2008

L’ivresse cannabique Elle survient dans les 2 heures qui suivent la prise. Les effets psychosensoriels durent 3 à 8 heures, les perturbations cognitives 24 heures. D’Souza Neuropsychopharmacology 2004

L’ivresse cannabique Bien-être avec euphorie Des modifications des perceptions visuelles, tactiles, auditives Hallucinations possibles Sentiment de ralentissement du temps Perturbations de la mémoire de fixation Augmentation du temps de réaction Troubles de la coordination motrice Difficultés à effectuer des tâches complexes D’Souza Neuropsychopharmacology 2004

Complications aiguës: Troubles anxieux les plus fréquents+++ Attaque de panique (bad trip), aversive Troubles psychotiques possibles Hallucinations (visuelles et auditives) Paranoïa, vécu persécutif Flash-back D’Souza Neuropsychopharmacology 2004

Comorbidité Les comorbidités sont des associations nosographiques sans lien de causalité affirmée. Une co-occurrence trop fréquente pose des questions étiopathogéniques en particulier pour le trouble schizophrénique.

Étude rétrospective (n = 4745, 52% femmes) dans le cadre du Colorado Social Health Survey (CSHS) Augmentation significative des attaques de panique chez les personnes dépendants au cannabis Âge moyen du début des attaques de panique: Chez les dépendants au cannabis = 19 ans Chez les non-dépendants = 27,5 ans

Étude prospective, longitudinale sur 14 ans chez 1709 adolescents, évalués à 4 reprises (T1 … T4). Phobie sociale à T1 est associée à la dépendance au cannabis à T4 (OR = 6,58; 1,94-22,34) Phobie sociale à T1 est associé à la dépendance à l’alcool à T4 (OR = 4,47; 1,48-13,45)

Cannabis et Troubles Anxieux La consommation n’est pas associée à une augmentation de l’incidence des troubles anxieux Chez les patients vulnérables, la consommation de cannabis pourrait aggraver les attaques de panique ou elles apparaitraient de façon plus précoce La phobie sociale serait associée à une augmentation du risque de survenue d’une dépendance au cannabis secondaire

Versus placébo, le THC diminue l’activité au niveau de l’amygdale dans les situations de peur ou de menace

Cannabis et la Maladie Bipolaire Étude prospective aux Pays Bas, n= 3854. Forte association entre la consommation du cannabis (>1 fois par semaine) et la survenue d’un premier épisode maniaque. OR = 7,58; 2,93-19,63 (données brutes) OR = 4,89; 1,83-13,06 (Neurotisisme, ATCD psychiatriques familiaux, trauma dans l’enfance) Moindre association à un EDM ou une dysthymie OR = 2,62; 1,80-3,81 (données brutes) OR = 1,72; 1,15-2,57 (Ajustées) Van Laar et al. Addiction. 2007

Zurich Cohort Study: Étude longitudinale dans la population générale (n= 591, âge du début = 20 ans, durée 20 ans). L’existence d’une épisode maniaque était fortement associée à l’abus/dépendance au cannabis plus tard OR = 4,8 (2,0-11,6) Pas d’association entre la maladie bipolaire et le cannabis Association EDM et abus/dépendance au cannabis OR = 2,3 (0,7-6,9)

Cannabis et la Maladie Bipolaire Le cannabis pourrait contribuer à l’incidence de signes psychotiques et aux signes maniaques non-psychotiques.1 Sur le plan neurophysiologique, deux explications Hyperactivité dopaminergique au niveau mésolimbique associée à l’administration du delta-9 THC et dans la schizophrénie et la manie.2 Augmentation des taux de glutamate/glutamine au niveau préfrontal dans la manie et la maladie bipolaire, observée après l’administration du delta-9 THC chez l’animal.3 1 - Henquet et al. J Affect Disord. 2006. 2 - Murray et al. Schizophr Res. 2004. 3 - Tomasini et al. J Neurosci Res. 2002.

Le risque d’idées suicidaires et de tentative de suicide sont de 2,5 à 3 fois plus important chez les jumeaux consommateurs versus non-consommateurs. Ceux qui ont débuté leur consommation avant l’âge de 17 ans ont un risque augmenté de tentative de suicide (OR=3,5). La comorbidité dépendance au cannabis/MDD apparaît sur un même terrain de vulnérabilité génétique et environnemental.

Sur 248 lycéens toulousains, Chabrol et al Sur 248 lycéens toulousains, Chabrol et al. retrouvent un lien entre la consommation de cannabis et les comportements suicidaires après ajustement pour les symptômes dépressifs et anxieux.

Etude longitudinale en Norvège Début: 14-16 ans, Fin: 27 ans, n = 2033 Résultats: Durant l’adolescence: Pas d’association entre dépression et suicide. Lors de la vingtaine: association significative entre cannabis et les tentatives de suicide (OR = 2,9; IdC 95%: 1,3 – 6,1).

Étude de cohorte de naissance sur 25 ans chez 1265 enfants néo-zélandais La consommation du cannabis est significativement associée aux symptômes de THADA, avec un effet dose (p < 0,0001). En ajustant pour les facteurs confondants tels que la consommation d’autres substances, l’association devient non-significative. Les auteurs suggèrent que le cannabis pourrait mener à l’usage d’autres substances ainsi aggravant les symptômes de THADA.

Cannabis: plante & substance Cannabis et psychose

Chez 12 volontaires sains, troubles transitoires, dose-dépendants, variables Effets positifs: paranoïa, méfiance, pensées désorganisées, modification des perceptions Effets négatifs: retrait émotionnel, ralentissement psycho-moteur Troubles cognitifs: Troubles de la mémoire verbal, inclusions

Jeunes entre 14 et 24 ans (n=2437) L’usage du cannabis, l’alcool ou du tabac était associé avec une augmentation des signes de psychose Effet du cannabis plus important chez les adolescents ayant une vulnérabilité à la psychose à la première évaluation

Explore la relation entre schizotypie et les effets du cannabis (n=477, dont 332 ont expérimenté le cannabis) Schizotypie déterminé par Schizotypal Personality Questionnaire, expérience du cannabis, Cannabis Experience Questionnaire Pas de relation entre l’usage du cannabis et la schizotypie Haut score de schizotypie associé à plus d’effets « psychosis-like » et négatifs (amotivation, ralentissement et sédation)

535 patients hospitalisés pour 1è épisode de psychose sous cannabis Pendant les trois ans de suivi: 238 (44,5%) ont développé un trouble schizophrénique 22 (9%) d’autres psychoses (idées délirantes, trouble schizo-affectif…)

Cannabis comme facteur de risque de la schizophrenie Auteurs Type d’étude Population Contrôle(s) Résultats Allebeck and al., 1993* Prospective et longitudinale 229 sujets diagnostiqués psychotiques et dépendants au cannabis** Le cannabis précède les premiers symptômes psychotiques de plus d’un an dans 69% des cas Andreasson and al., 1989* 45570 conscrits Autres drogues Cannabis à risque plus élevé de schizophrénie Andreasson and al.,, 1987 Prospective et longitudinale (15 ans) 45570 conscrits militaires de Suède Forte consommation de cannabis à risque 2,9 fois plus élevé de schizophrénie Arseneault and al., 2003 Cohorte de 759 nouveau-nés (0-26 ans) Symptômes psychotiques antérieurs au cannabis Cannabis à plus de symptômes psychotiques, mais pas davantage de diagnostics de psychose Degenhardt and al., 2003 8 cohortes de nouveau-nés (Australie) Le cannabis n’accroît pas l’incidence de la schizophrénie Fergusson and al., 2003 Cohorte de 1265 nouveau-nés (0-21 ans) Dépendance au cannabis 1,8 fois plus de symptômes psychotiques Kwapil and al., 1996 Prospective et longidutinale (10 ans) 534 étudiants universitaires La schizotypie prédit la consommation ultérieure de cannabis Phillips and al., 2002 Prospective et longitudinale (12 mois) 100 sujets hautement prédisposés à la psychose Autres drogues/anti-psychotiques La consommation passée de cannabis n’accroît pas le risque éventuel de psychose Tien and al., 1990 Epidémiologie (12 mois) 4994 adultes Cannabis à 2 fois plus d’expériences psychotiques Van Os and al., 2002 Prospective et longitudinale (3ans) 4045 sujets sains 59 psychotiques Cannabis à risque plus élevé de psychose chez les psychotiques Zammit and al., 2002* Traits de personnalité prémorbides Henquet and al., 2005 2437 entre 14 et 24 ans Cannabis risque modéré sans prédisposition Risque élevé avec prédisposition

Méta-analyse de 35 études (sur 4804), 11 études psychose – cannabis L’utilisation au cours de la vie augmente le risque de psychose par 40% (OR = 1,41; IdC 95%: 1,20 – 1,65). Ce risque augmente de 50 à 200% chez les plus forts consommateurs (OR = 2,09; IdC 95%: 1,08 – 6,13). 

Étude TEP au 18F-dopa comparant: 24 patients ayant des prodromes schizophréniques 7 patients schizophréniques 12 contrôles Patients prodromes: recapture du 18F-dopa au niveau du striatum intermédiaire entre schizophrènes et contrôles Degré de recapture corrélé avec la sévérité des symptômes psychotiques

Le delta 9 THC est un agoniste des récepteurs cannabinoïdes CB1 La stimulation excessive des CB1 par le delta 9 THC désynchroniserait des neurones collatéraux au niveau striatal Mise en relation des unités neuronales habituellement séparées ce qui ferait éclore des associations inhabituelles d’idées

Prévalence-vie psychoses: 45 pour 1000 Prévalence-vie schizophrénie: 2-4 pour 1000 Maladie ayant un coût lourd à la société: 2,8% des années vécus avec un handicap (YLD) 8ème maladie la plus lourde en termes d’handicape parmi les jeunes adultes (15-44 ans) YLD year lived with diability YLD = Years Lived with Disability

Les chiffres sont à multiplier par 4-5 chez les faibles consommateurs Si on estime que les cannabis est responsable de la survenu de la schizophrénie, pour prévenir un cas, il faut traiter 2800 forts consommateurs âgés de 20-24 ans 4700 forts consommateurs âgés de 35-39 ans 5470 fortes consommatrices entre 25-29 ans 10870 fortes consommatrices entre 35-39 ans Les chiffres sont à multiplier par 4-5 chez les faibles consommateurs

Abus de cannabis On parle d’usage nocif et d’abus de cannabis quand il y a poursuite de l’usage malgré l’existence de complications physiques, psychiques, relationnelles, professionnelles ou judiciaires. Sans atteindre le niveau de dépendance. DSM IV TR, Amercian Psychiatric Association, 2003

La dépendance au cannabis La dépendance psychologique au cannabis est associée à une dépendance physique faible. Tolérance à des doses de plus en plus élevées. Organisation de la vie relationnelle, sociale et même économique autour des consommations. Présence de signes de sevrage à l’arrêt. DSM IV TR, Amercian Psychiatric Association, 2003

Syndrome de sevrage au cannabis Signes moins fréquents Frissons Thymie dépressive Douleurs abdominales Tremblements Sueurs Signes fréquents Colère ou agressivité Anorexie ou perte de poids Irritabilité Angoisse ou nervosité Déambulation Insomnies et rêves étranges Début à 24H, maximal entre 2 et 4 jours, décru à 7 jours Budney et al. Am J Psy. 2004

Dépister l’usage problématique du cannabis Severity of Dependence Scale (SDS) Gossop et al., 5 items, 8 études Cannabis Use Disorders Identification Test (CUDIT) Adamson et Sellman., 10 items, 2 études (VF Guillem et al.) Cannabis Abuse Screening Test (CAST) LeGleye et al., 6 items, 1 étude française Problematic Use of Cannabis (PUM) Okulicz-Kozaryn, 1 étude polonaise

CUDIT modification directe de l’AUDIT (alcool) 8 items retenus Consommation (jours, durée de la défonce) Problèmes (usage dans les situations à risque, entravant les obligations) Dépendance (difficultés à arrêter, activités orientées vers la défonce) Retentissement psychologique (troubles de mémoire, envie de diminuer) Sensibilité = 91%, Spécificité = 90%

Pharmacothérapie: Sevrage 7 essais cliniques répertoriés en 2008 chez un nombre limité de patients (7 à 81 patients) Durée variable 35 jours à 6 semaines Benyamina et al. Expert Rev Neurotherapeutics. 2008.

Pharmacothérapie: les échecs Bupropion1: Augmente l’irritabilité, la dépression et les insomnies Divalproex2: Augmente le craving, l’anxiété, l’irritabilité, la fatigue, effets secondaires Naltrexone3: Augmente les évaluations subjectives des effets agréables du THC oral 1- Haney et al. Psychopharmacology(Berl.), 2001 2- Haney et al. Neuropsyhcopharmacology. 2004 3- Haney et al. Psychopharmacology(Berl.) 2003

Pharmacothérapie: Piste intéressante Nefazodone1: Diminution de l’anxiété et des douleurs musculaires (arrêt de la commercialisation suite aux hépatites fulminantes) Mirtazapine (NORSET®)2: Bien toléré avec une amélioration de la thymie. Effet mitigé sur le sommeil. Les antidépresseurs ayant un profile noradrénergique-sérotoninergique pourraient avoir un intérêt dans le sevrage. Plus d’essais sont nécessaires 1- Haney et al. Psychopharmacology(Berl.), 2003 2- Frewen et al. Résultats in press (présenté au CPDD, 2007)

Pharmacothérapie: THC Oral 2 essais publiés: Oral THC (50 mg/j): diminution de l’anxiété, de l’insomnie, du craving, de l’anorexie et de la perte de poids Oral THC (30 mg ou 90mg/j) 30 mg: diminution des signes de sevrage 90 mg: signes similaires aux jours de consommation 1- Haney et al. Neuropsychopharmacology, 2004 2- Budney et al. Drug and Alcohol Dependence, 2007

ESSAIS MEDICAMENTEUX Aucune pharmacothérapie spécifique validée dans le syndrome de sevrage Conclusion: plus d’effets secondaires que d’effets bénéfiques sauf pour le THC oral (à confirmer) et éventuellement le mirtazapine.

ESSAIS MEDICAMENTEUX Deux autres traitements ont montré un équilibre bénéfice-risque plus favorable: Mirtazapine (Frewen et al. 2006): Effet bénéfique surtout sur l’humeur et peu d’effets secondaires THC Oral (Haney et al. 2004, Budney et al. 2007): Effet favorable sur tous les symptômes du sevrage (doses > 30 mg/j) sans signes d’ivresse cannabique

ESSAIS MEDICAMENTEUX Peu d’études sur le traitement médicamenteux de la dépendance Fluoxétine (Cornelius et al., 1998) : diminution de la consommation de cannabis chez les alcooliques déprimés vs placebo Buspirone (McRae, Sonne, et Brady, 2003) : diminution significative de l’anxiété chez les sujets dépendants aux opiacés. Ces études suggèrent que les antidépresseurs et les anxiolytiques peuvent avoir un rôle dans le traitement de la dépendance au cannabis

Pharmacothérapie Dans le traitement de la dépendance au cannabis et le maintien de l’abstinence Essais préliminaires: Rimonabant (Huestis et al. 2001) Divalproex (Levin et al. 2001) Atomoxetine (Tirado et al. 2007) Trois médicaments n’ont pas montré une impact significatif sur la consommation du cannabis

ESSAIS MEDICAMENTEUX Autres essais plus prometteurs: Buspirone (McRae et al. 2006): a montré une certaine efficacité sur l’angoisse, le craving et l’irritabilité. A confirmer (n=10) Oral THC (Hart et al. 2002): n’a pas montré une efficacité sur la consommation du cannabis, mais les doses utilisées étaient faibles (<20mg/j)

Effects of THC and lofexidine in a human laboratory model of marijuana withdrawal and relapse Margaret Haney, CL Hart, SK Vosburg, SD Comer, SC Reed, RW Foltin Psychopharmacology (2008) 197:157-168. Etude pré-clinique (n=8), comparaison placébo, THC (60 mg/j), lofexidine (2,4 mg/j) THC + lofexidine Résultats: THC: diminution de l’anorexie, diminution des signes de sevrage Lofexidine: effets sédatifs, augmentation de l’anorexie, effet sur la rechute THC + lofexidine: Résultats intéressants au niveau du sevrage et dans le maintien de l’abstinence

PSYCHOTHERAPIES: ETUDES Trois psychothérapies actuellement reconnues dans le traitement de la dépendance au cannabis et la prévention de la rechute: Traitement cognitif et comportemental (TCC) Entretien Motivationnel (MET) Management des contingences (MC): coupons

TCC: LE GOLD STANDARD Le plus largement étudié (14 études) Dans les populations les plus variées, y compris les adolescents (Walker et al 2006, CYT 2004) Efficacité à court et à moyen terme Efficacité de la thérapie de groupe ou les séances individuels (Copeland et al. 2001) En combinaison avec MET et MC (Budney et al. 2000, Carroll et al. 2006, Olmstead et al. 2007)

Prise en charge des familles Trois thérapies familiales ont été étudiés: Thérapie Familiale Multidimentionnelle Réseau de soutien familial Thérapie Familiale Stratégique Brève Thérapie Familiale Cognitive et Comportementale

Prise en charge des familles Thérapie Familiale Multidimentionnelle: Amélioration de la dynamique familiale Diminution des consommations de cannabis chez les adolescents Associée aux interventions chez les acteurs médico-sociaux (Réseau de soutien familial), amélioration supplémentaire du pronostic

Prise en charge des familles Thérapie Familiale Stratégique Brève Évaluée surtout chez les familles immigrées aux USA (Hispaniques) Amélioration de la dynamique familiale Diminution de la délinquance Diminution des consommations de cannabis

Prise en charge des familles Thérapie Familiale Cognitive et Comportemental Une étude préliminaire Améliore l’engagement dans la démarche de soins Relations familiales améliorées Diminution des consommations de cannabis

Étude fIRM chez 37 fumeurs de cannabis Chez les porteurs de polymorphismes « à risque » du CNR1 et du FAAH, les aires limbiques sont plus réactifs aux stimuli en rapport avec le cannabis

Fatty-acid amide hydrolase (FAAH) Voie potentielle dans le traitement du sevrage au cannabis Inhibiteur du FAAH (URB597) augmenterait les taux d’anandamide au niveau cérébral et ainsi contrer les signes de sevrage. Actuellement à l’essai… chez les rongeurs

Étude d’association de type cas-témoin réalisée dans deux Services d’Addictologie. 40 patients dépendants au cannabis ont été comparés à 40 témoins appariés en âge et en sexe, sans antécédent psychiatrique et sans dépendance actuelle autre que le cannabis. Critère d’évaluation principale : Répartition (fréquence) des génotypes CC, TT, CT en fonction du statut clinique.

Notre étude montre : Une association significative et spécifique entre le polymorphisme C3435T et le risque de dépendance au cannabis. Une plus grande fréquence de génotype CC parmi les patients dépendants (50% vs 30%, p=0,005, OR=4,00 [1,50-10,60]). Une association entre la dépendance au tabac et au cannabis dans l’analyse univariée (p<0,0001, OR=3,687 [1,96-6,91]). L’analyse multivariée a confirmé l’association significative et indépendante entre C3435T et la dépendance au cannabis (p=0,045, OR=6,61 [1,05-46,58]).

Conclusion L’expérimentation et l’usage simple du cannabis est fréquent en France L’usage du cannabis est un facteur d’aggravation de toutes les pathologies et associé à une évolution socio-professionnelle plus péjorative Sa consommation est problématique chez les personnes vulnérables : adolescents, sujets développant des troubles mentaux