LES ANTI-PARKINSONIENS Dr HAMMAMI TURKI Serria FMS Laboratoire de Pharmacologie Suivant

OBJECTIFS EDUCATIONNELS Identifier les principaux mécanismes d’action des anti-parkinsoniens Décrire les propriétés pharmacocinétiques de la L-dopa Précisez les effets pharmacologiques des anti-parkinsoniens Identifier les effets indésirables et les contre-indications de chaque anti-parkinsonien Suivant Précédent

SOMMAIRE Introduction Physiopathologie de la maladie de parkinson Médicaments anti-parkinsoniens  Conclusion Suivant Précédent

INTRODUCTION 3 signes: - rigidité extrapyramidale -akinésie (absence de mouvement spontanés, balancement des bras et mouvement palpébraux) -tremblement de repos. 1 personne sur mille idiopathique dans 90% des cas ( dopamine) Traitement purement symptomatiques et à vie ( précurseur de la dopamine, agonistes dopaminergiques, inhibiteurs enzymatiques,anticholinergiques) Sommaire Suivant Précédent

Physiopathologie de la maladie de parkinson 1-Atteinte de la voie dopaminergique nigro-striée: - destruction des neurones mélaniques du Locus Niger - atteinte du Striatum (noyau caudé et putamen) qui => influence inhibitrice sur le pallidum =>Schématiquement : voie ascendante dopaminergique nigro-striée, non fonctionnelle hyperactivité cholinergique => motricité. Sommaire Suivant Précédent

Physiopathologie de la maladie de parkinson 2-Autres voies non dopaminergiques : striatum et Locus Niger : sérotonine striatum vers Locus Coeruleus : noradrénaline Peptides existant dans les NGC  3-Autres voies dopaminergiques : méso-cortico-limbique =>Tr du comportement hypothalamo-hypophysaire =>Tr neurovegetatifs dopaminergique, médullaire non encore connue. 4-Notion de récepteurs dopaminergiques D1 : post-synaptiques => bénéfice mais dyskinésie D2 : post et présynaptiques => régulation de l’activité synaptique. Sommaire Suivant Précédent

Cibles: But thérapeutique: rétablir cet équilibre perturbé de deux façons : tonus cholinergique : les anticholinergiques tonus dopaminergique : Traitement substitutif: L-DOPA Agonistes dopaminergiques S’opposant à la dégradation de la dopamine: IMAO-B et ICOMT Sommaire Suivant Précédent

Sites d’action des antiparkinsoniens (P. Le Cavorzin et al, 1999)

Anti-parkinsoniens à visée substitutive : L-DOPA le plus actif akinésie et hypertonie. restaurer une espérance de vie traitement substitutif n’empêche pas l’évolution de la maladie. Sommaire Suivant Précédent

Anti-parkinsoniens à visée substitutive : L-DOPA Médicaments MODOPAR®: L-Dopa + bensérazide SINEMET® : L-Dopa + carbidopa 2 inhibiteurs de la dopa-décarboxylase périphérique: bensérazide et carbidopa (-) transformation périphérique dopamine respect de transformation centrale. 70 % dose totale L-Dopa (même effet) Sommaire Suivant Précédent

Anti-parkinsoniens à visée substitutive : L-DOPA Pharmacocinétique Absorption digestive bonne (pic = 3 H)(grêle) aliments (interaction au niveau du système de transport avec les acides aminés de l’alimentation).

Anti-parkinsoniens à visée substitutive : L-DOPA Pharmacocinétique Biotransformation : seule, L-DOPA => dopamine ( tube digestif et sang). transamination et transformation en méthoxy-3-dopa. L-DOPA => dopamine (encéphale): stockée dans les NGC => noradrénaline ( dopamine B-hydroxylase) => acide dihydroxy phényl acétique et en (HVA) (MAO) et (COMT). Élimination : HVA => urine

Anti-parkinsoniens à visée substitutive : L-DOPA Mécanisme d’action (+)D1 (post-synaptique, bénéfice moteur mais dyskinésie) (+) D2 (pré et post-synaptique) => régulation de l’activité synaptique.

Anti-parkinsoniens à visée substitutive : L-DOPA Effets pharmacologiques Effets antiparkinsoniens: hypertonie, akinésie, tremblement Effets endocriniens: Stimulation de la somatotrophine (STH) (-) sécrétion de prolactine (PIF)

Anti-parkinsoniens à visée substitutive : L-DOPA Effets indésirables de la L-DOPA Effets indésirables cardio-vasculaires: (+) des R adrénergiques =>hypotension orthostatique et tachycardie transitoire Effets indésirables digestifs: nausées, vomissements (centre de vomissement)

Anti-parkinsoniens à visée substitutive : L-DOPA Effets indésirables de la L-DOPA Effets indésirables psychotiques : hallucination voire psychose Effets indésirables extra-pyramidaux : ++ Perte d’efficacité et les fluctuations motrices de deux types : akinésie de fin de dose  effet on-off  Mouvements anormaux : dyskinésie: mouvements involontaires qui se surajoutent à l’état volontaire plus ou moins associés à une dystonie.

Anti-parkinsoniens à visée substitutive : L-DOPA Explications des effets extrapyramidaux demi vie courte sécrétion endogène de dopamine perte neuronale devient critique =>L’état moteur tend à suivre l’évolution de la concentration plasmatique en L-DOPA Divers solutions  : Fractionnement des doses L-DOPA à libération prolongée Association à des inhibiteurs enzymatiques ou à des agonistes dopaminergiques.

Anti-parkinsoniens à visée substitutive : L-DOPA Interactions médicamenteuses associations contre-indiquées : IMAO et tous les sympathomimétiques alpha-méthyl dopa (faux neurotransmetteur). NLP

Anti-parkinsoniens à visée substitutive : L-DOPA Indications thérapeutiques maladie de parkinson et les syndromes parkinsoniens (intoxication par le Mn ou le CO) Le syndrome parkinsonien des NLP n’est pas une indication. résultats d’autant meilleurs que le sujet est jeune et la maladie est d’apparition récente.

Anti-parkinsoniens à visée substitutive : L-DOPA Contre-indications Psychose hallucinatoire Démence Insuffisance coronaire

Agonistes dopaminergiques Apomorphine Apokinon® Agoniste le plus puissant (R D1 et D2) Fluctuations (L-DOPA) Effets indésirables: -goût désagréable et parfois stomatite -tr digestifs et hypotension => Dompéridone (Motilum®) Effet de premier passage important=> voie s/c

Agonistes dopaminergiques Amantadine Mantadix® cp à 100 mg (200 mg/j) PD: Agoniste dopaminergique, Augmente synthèse et libération dopamine Effet anticholinergique Potentialise effets L-Dopa Effet antiglutamate Action s’épuise au bout de quelques mois=> médicament d’appoint Antiviral

Agonistes dopaminergiques Amantadine Mantadix® cp à 100 mg (200 mg/j) Effets indésirables : type anticholinergique type agoniste dopaminergique (hypotension, confusion, tr digestifs) œdèmes des membres inférieurs

Agonistes dopaminergiques Bromocriptine Parlodel ® C’est un dérivé de l’ergot de seigle. Mécanisme d’action: (+) récepteurs D2 du système nigro-strié et du système hypothalamo-hypophysaire. effets favorables sur les mouvement anormaux et l’akinésie, mais peu d’effets sur l’hypertonie et le tremblement. Indications  : maladie de parkinson  hyper-prolactinémie avec syndrome d’aménorrhée galactorrhée ou de gynécomastie.

Agonistes dopaminergiques Bromocriptine Parlodel ® Effets indésirables Troubles digestifs Lipothymies, hypotension orthostatique Troubles psychiques, anxiété, insomnie, convulsion. Contre indications antécédents ulcéreux Interactions médicamenteuses favorable avec la dompéridone (MOTILIUM*) L’association à l’alcool est contre indiquée (baisse de la vigilance)

Agonistes dopaminergiques Piribédil Trivastal ® cp 50 mg vasodilatateur « améliorant la circulation cérébrale ». agoniste dopaminergique efficace, Actions pharmacologiques C’est un agoniste dopaminergique artériel (vasodilatation), mais il stimule également les voies nerveuses dopaminergiques.

Agonistes dopaminergiques Piribédil Trivastal ® cp 50 mg Indications Maladie de parkinson en monothérapie ou associé à la dopathérapie. Traitement d’appoint de l’artérite du membre inférieur. déficits intellectuels ou sensoriels du sujet âgés. Effets indésirables Troubles digestifs : nausées, vomissements. Accidents d’hypotension artérielle.

Agonistes dopaminergiques Lisuride (Dopergine®) Agoniste D2, Antagoniste D1, Agoniste serotoninergique EI: d’ordre psychiatrique Indiqué: en association L-DOPA, Pergolide (Celance®) Agoniste récepteurs D1, D2, D3 Efficace: effets on-off. EI: digestifs et psychiatriques (confusion, hallucinations).

Agonistes dopaminergiques Ropirinole (Requip®) : Agoniste D2 et D3 Pramipexole (Mirapexim®) Agoniste D2 et D3 (efficacité sur le tremblement) Cabergoline Agoniste D2 (1/2 vie permettant une prise par jour)

Inhibiteur spécifique de la MAO de type B Selegiline (Déprenyl ®) Diminution dégradation dopamine cérébrale. Indiquée: en association L-Dopa (si perte efficacité ou fluctuations effets) Diminuer doses de L-Dopa EI: mêmes que L-Dopa.

Inhibiteurs de la COMT Entacapone Comtan® Inhibiteur spécifique et réversible de la COMT Association à la L-DOPA

Les anticholinergiques Atropine les effets de la libération du striatum L’amélioration très limitée (<30%) l’hypertonie et à moindre degré sur le tremblement. Les anticholinergiques de synthèse ont un passage à travers la BHE plus important. Sommaire Suivant Précédent

Les anticholinergiques Anticholinergiques de synthèse: Analogues de structure avec l’atropine ou certains antihistaminiques: Trihexyphénidyle (Artane®). Bipéridène (Akinéton retard®) Des dérivés des dibenzothiépines : Tropatépine (Lepticur®)   Sommaire Suivant Précédent

Les anticholinergiques Utilisation thérapeutique 20 à 30 % de bons résultats. actifs essentiellement: tremblement et l’hypertonie. action nulle sur l’akinésie. syndrome de sevrage (déshydratation, confusion, désorientation temporo-spatiale). Actuellement ils sont utilisés Comme correcteurs du syndrome parkinsonien induit par les NLP : formes trémulantes pures de la maladie de Parkinson. En association avec la L-Dopa dans les autres formes.   Sommaire Suivant Précédent

Les anticholinergiques Effets indésirables Sécheresse de la bouche, constipation, tachycardie, mydriase avec tr de l’accommodation. Troubles mnésiques. CONFUSION+++. Contre indications : Glaucome à angle fermé. Adénome prostatique. Bronchite chronique.   Sommaire Suivant Précédent

Conclusion Thérapeutique antiparkinsonienne large L-DOPA +++ Labile=>association Anticholinergiques: TTT d’appoint

Évaluation 1-L’association d’inhibiteur de la Dopa décarboxylase à la L-dopa permet : a- une meilleure efficacité b- une diminution des effets indésirables c- une meilleure cinétique d- de diversifier les indications e- de minimiser les contre-indications

Évaluation 2- Les anti-parkinsoniens qui stimulent les récepteurs dopaminergiques sont : a- Selegeline (DEPRENYL) b- Entacapone (CONTAN) c- Amantadine (MANTADIX) d- Bromocriptine (PARLODEL) e- Piripédil (TRIVASTAL)

Évaluation 3- Dans la maladie de parkinson les anti-cholinergiques de synthèse : a- constituent un traitement de première intension b- sont dépourvus d’effets parasympatholytiques périphériques c- peuvent engendrer une confusion mentale d- peuvent être arrêtés brutalement e- peuvent être associés à la L-dopa