INTERACTIONS ENTRE MÉDICAMENTS ET DROGUES DE RUE Jean-Louis Brazier PhD Professeur titulaire Faculté de Pharmacie Université de Montréal

Interactions ± cachées Les drogues de rue… L’alcool Le Tabac Jean-Louis Brazier - 2009

Un médicament agit sur.. Jean-Louis Brazier - 2009

Une drogue de rue agit sur.. Jean-Louis Brazier - 2009

COMPÉTITION INHIBITION INDUCTION Jean-Louis Brazier - 2009

INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES (CE QUE LE MÉDICAMENT FAIT À L’ORGANISME……)

AGISSENT SUR … Jean-Louis Brazier - 2009

COMPÉTITION INHIBITION INDUCTION Jean-Louis Brazier - 2009

INTERACTIONS PHARMACOCINÉTIQUES (CE QUE L’ORGANISME FAIT AU MÉDICAMENT ……) Jean-Louis Brazier - 2009

Quelles sont les interactions potentielles ?

Inventaire des Enzymes ..Petit catalogue pouvant être utile

Alcool Alcool déshydrogénase CYP2E1 Induit Inhibe CYP3A4 CYP2D6 CYP2C19 Jean-Louis Brazier - 2009

Cocaïne CYP3A4 Carboxyestérase Jean-Louis Brazier - 2009

kétamine CYP2B6 CYP3A4 CYP2C9 Jean-Louis Brazier - 2009

Ecstasy - amphétamines CYP2D6 CYP1A2 CYP3A4 CYP2B6 Jean-Louis Brazier - 2009

Fentanyl CYP3A4 Jean-Louis Brazier - 2009

Méthadone CYP3A4 CYP2D6 CYP2C9 CYP2B6 Jean-Louis Brazier - 2009

Codéine UGT2B7 CYP2D6 CYP3A4 Jean-Louis Brazier - 2009

Morphine (héroïne) UGT 1A3 UGT 2B7 Jean-Louis Brazier - 2009

Hydrocodone CYP2D6 CYP3A4 UGT Jean-Louis Brazier - 2009

Oxycodone CYP2D6 CYP3A4 UGT Jean-Louis Brazier - 2009

Hydromorphone UGT 1A3 Jean-Louis Brazier - 2009

Oxymorphone UBT 2B7 Jean-Louis Brazier - 2009

Phencyclidine (PCP) CYP3A4 CYP2C11 Jean-Louis Brazier - 2009

THC - Cannabis CYP 3A4 CYP 2C8/9 Jean-Louis Brazier - 2009

..des MÉDICAMENTS DU SNC

CYP 2D6 Phénothiazines CYP 1A2 UGT Substrats (?) Inhibiteurs de Pgp Jean-Louis Brazier - 2009

CYP 3A4 UGT Halopéridol CYP 2D6 CYP 1A2 Métabolite inhibiteur de CYP3A4 Substrat fort de Pgp Jean-Louis Brazier - 2009

CYP 3A4 Inhibiteur de CYP2D6 Pimozide Inhibiteur de Pgp CYP 1A2 Inhibiteur de CYP3A4 Inhibiteur de Pgp Jean-Louis Brazier - 2009

CYP1A2 Clozapine Substrat faible de Pgp CYP2C9/19 CYP2D6 CYP3A4 UGT1A3/4 Substrat faible de Pgp Jean-Louis Brazier - 2009

CYP1A2 Olanzapine UGT 1A4 Substrat faible de Pgp CYP2D6 Jean-Louis Brazier - 2009

Quetiapine CYP3A4 Substrat de Pgp Jean-Louis Brazier - 2009

CYP2D6 (fort) CYP3A4 Rispéridone Substrat fort de Pgp Jean-Louis Brazier - 2009

CYP3A4 Benzodiazépines Flunitrazepam : CYP3A4 et CYP2C9 Rohypnol Jean-Louis Brazier - 2009

Antidépresseurs Intermed-Rx.ca Jean-Louis Brazier - 2009

Intermed-Rx.ca Jean-Louis Brazier - 2009

Rappel des règles du jeu

La raison du plus fort est toujours la meilleure Compétition La raison du plus fort est toujours la meilleure Plus la différences des affinités est grande plus l’interaction est forte Faible affinité fortement concentrée l’emporte sur forte affinité peu concentrée Jean-Louis Brazier - 2009

Blocage de l’enzyme Apparaît rapidement Réversible ou non Inhibition Blocage de l’enzyme Apparaît rapidement Réversible ou non Jean-Louis Brazier - 2009

Induction Surproduction d’enzyme Accélère la réaction enzymatique Met du temps pour apparaître Met du temps pour disparaître Jean-Louis Brazier - 2009

ECSTASY

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3-4 METHYLÈNEDIOXYAMPHÉTAMINE BREVETÉ PAR MERCK EN 1914…. Jean-Louis Brazier - 2009

Synthèse 1 MDMA MDMA MDMA MAO 3 6 2 4 5 7 récepteurs SER SER SER SER Métabolites 6 2 SER 4 SER 5 7 récepteurs Jean-Louis Brazier - 2009

Synthèse 1 MAO 3 6 2 Fluoxétine Sertraline Paroxétine Citalopram 4 5 7 Métabolites 6 2 Fluoxétine Fluvoxamine Sertraline Paroxétine Citalopram SER 4 SER 5 7 récepteurs Jean-Louis Brazier - 2009

Métabolisme CYP2D6 CYP3A4 CYP1A2 CYP2B6 Jean-Louis Brazier - 2009

Polymorphisme génétique CYP2D6 - ATTENTION Nombreux substrats Polymorphisme génétique Jean-Louis Brazier - 2009

Polymorphisme Polymorphisme Plusieurs gènes Plusieurs protéines différentes Jean-Louis Brazier - 2009

Polymorphisme Porteurs de l’allèle 2 Cp x 15 Jean-Louis Brazier - 2009

Attention aux affinités relatives Substrat 1 Substrat 2 Substrat 3 Métabolites 1 Métabolites 2 Métabolites 3 Jean-Louis Brazier - 2009

Substrats de forte affinité du CYP2D6 Fluoxétine Paroxétine Risperidone Etc……………… Se comportent comme des inhibiteurs du CYP2D6 Jean-Louis Brazier - 2009

http://medicine.iupui.edu/flockhart / Jean-Louis Brazier - 2009

La raison du plus fort.. AFFINITÉ 1 Substrat 1 Substrat 2 ECSTASY Métabolites 1 Métabolites 2 Métabolites 3 Jean-Louis Brazier - 2009

Inhibiteurs du CYP2D6 Jean-Louis Brazier - 2009

Moclobemide MDMA IMAO Inhibiteur CYP2D6, 1A2 Substrat CYP2C19 Utilisé pour augmenter les effets de MDMA Décès !! Addiction – 2003-98:365-368 E. Vuori et al Jean-Louis Brazier - 2009

MDMA et IMAO Augmentation de la libération de sérotonine idem – amphétamines Augmentation de la libération de sérotonine Décès !! !! MDMA est aussi un inhibiteur de la MAO-A Jean-Louis Brazier - 2009

MDMA et IMAO Nardil Phenelzine Parnate Tranylcypromine Marplan Isocarboxazide Eldepryl l-déprenyl Aurorex , Manerix - Moclobémide Combinaisons dangereuses Jean-Louis Brazier - 2009

MDMA et Ritonavir Inhibiteur du CYP2D6 Substrat du CYP3A4 Augmentation des concentrations (X10) !! Idem : Méthadone, héroïne, amphétamines.. Jean-Louis Brazier - 2009

Ritonavir, paroxétine, verapamil, bloqueurs calciques… MDMA et Pgp (inhibiteurs ou substrats forts) Ritonavir, paroxétine, verapamil, bloqueurs calciques… Intestin Rein urine Foie Bile Cerveau gonades Coeur placenta Addict.biol 2003;8: 413-418 Jean-Louis Brazier - 2009

cannabis Jean-Louis Brazier - 2009

Induction du CYP1A2 Comme celle du tabac..la fumée de cannabis induit le CYP1A2. Attention !! Aux substrats du CYP1A2 Jean-Louis Brazier - 2009

Substrats du CYP1A2 Jean-Louis Brazier - 2009

Tobacco and cannabis smoking cessation Int Clin Psychopharmacol. 2002 May; 17(3): 141-3.                         Tobacco and cannabis smoking cessation can lead to intoxication with clozapine or olanzapine. Zullino DF, Delessert D, Eap CB, Preisig M, Baumann P. Jean-Louis Brazier - 2009

Cocaïne Jean-Louis Brazier - 2009

Cocaïne: mode d’action Bloque la recapture de Sérotonine Dopamine Noradrénaline Jean-Louis Brazier - 2009

Interaction Fluoxetine, but not sertraline or citalopram, potentiates the locomotor stimulant effect of cocaine: possible pharmacokinetic effects. Fletcher PJ, Sinyard J, Salsali M, Baker GB. Psychopharmacology (Berl). 2004 Jan 22 == Inhibition métabolique CYP450 Jean-Louis Brazier - 2009

Cocaïne et alcool L’alcool augmente la concentration de cocaïne (30%) Augmentation du rythme cardiaque (+++) Potentialisation des comportements violents Jean-Louis Brazier - 2009

Cocaïne et alcool Formation de Cocaéthylène Jean-Louis Brazier - 2009

Éphédrine

Effets toxiques Hypertension Tachyarrhytmie Accidents cérébrovasculaires Anxiété Insomnie Psychoses Nausées, vomissement , céphalées Douleurs précordiales Jean-Louis Brazier - 2009

Attaque fatale à l’Arena…. Jean-Louis Brazier - 2009

Informations…………… Jean-Louis Brazier - 2009

Jean-Louis Brazier - 2009

Xanthines que contient : Le café Le thé Le guarana Le maté La cola Caféine Théine Guaranine Matéine caféine Jean-Louis Brazier - 2009

http://www.hc-sc.gc.ca/francais/protection/mises_garde/2001/2001_67f.htm Jean-Louis Brazier - 2009

PHENCYCLIDINE PCP

……proche de la kétamine Jean-Louis Brazier - 2009

Effets Effets dépresseurs Incoordination motrice, relaxation musculaire Effet anesthésique – antinociceptif métabolisé par les CYP450 Jean-Louis Brazier - 2009

Effets toxiques Psychoses Hallucinations Paranoïa Comportement violent Tremblements Nystagmus Augmentation du rythme cardiaque et de la TA Larmoiement, salivation Jean-Louis Brazier - 2009

Interaction- Ritonavir et PI Les inhibiteurs de protéases Ritonavir Inhibent le métabolisme de la phencyclidine Augmentation des concentrations Augmentation de la toxicité Ann.Pharmacother. 2002-36:1598-1613 – Antoniou et al Jean-Louis Brazier - 2009

Drogue et inhibiteurs de protéases http://www.thebody.com/asp/apr03/risky_cocktails.html Vérifié le 14 avril 2009 Jean-Louis Brazier - 2009

Jean-Louis Brazier - 2009

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Héroïne

Métabolisme Jean-Louis Brazier - 2009

Interactions avec… Autres agonistes opioïdes Anesthésiques Tranquillisants Sédatifs Hypnotiques Antidépresseurs tricyclique et IMAO (potentialisation) Cimétidine ( ralentit le métabolisme des narcotiques) Jean-Louis Brazier - 2009

Attentions interactions !! Methadone Attentions interactions !!

Cas Un patient sous méthadone présente, sans raison apparente, des manifestations d’un syndrome de sevrage. Le dosage plasmatique de méthadone révèle une diminution des concentrations de l’ordre de 46% Une idée ? Jean-Louis Brazier - 2009

La solution !! Jean-Louis Brazier - 2009

cas Un patient sous méthadone se voit prescrire du fluconazole IV pour une candidose résistante Ce traitement présente t’il un risque ? Jean-Louis Brazier - 2009

J Pain Symptom Manage 2002;23:148-153 La solution Risque de dépression respiratoire Inhibition du CYP3A4 Surdosage massif de méthadone J Pain Symptom Manage 2002;23:148-153 Jean-Louis Brazier - 2009

Induction et inhibition Jean-Louis Brazier - 2009 Clin pharmacol therap 2004;76:250-269

Interactions avec Méthadone autres Rx Substrats, inducteurs et inhibiteurs CYP3A4 CYP1A2 CYP2D6 CYP2B6 Jean-Louis Brazier - 2009

Methadone, ciprofloxacin, and adverse drug reactions Herrlin K, Segerdahl M, Gustafsson LL, Kalso E Lancet, 2000; 356(9247):2069-70 Ciprofloxacin, given to a patient successfully treated with methadone for more than 6 years, caused profound sedation, confusion, and respiratory depression. ciprofloxacin inhibition of CYP1A2 and CYP3A4 activity, two of the CYP isozymes involved in the metabolism of methadone Jean-Louis Brazier - 2009

Interactions avec Méthadone Agents provoquant un allongement de l’intervalle QTc Bepridil Dropéridol Halofantrine Pimozide Sparfloxacine thioridazide Jean-Louis Brazier - 2009

Attention aux patients prédisposés Bradycardie préexistante Allongement congénital du Qt Hypokaliémie Usage concomitant de médicaments allongeant le Qt Pharmacoepidemiol Drug saf 2005;14: 747 753 Jean-Louis Brazier - 2009

Trithérapie et méthadone Jean-Louis Brazier - 2009

Benzodiazépines et méthadone Risques majeurs de DÉPRESSION RESPIRATOIRE Jean-Louis Brazier - 2009

Questions ?

Jean-Louis Brazier - 2009