Séminaire atelier février 2009 Maladie de wilson Physiopathologie Prise en charge diagnostique et thérapeutique Dr AFTIS Dr ZMIRI Pr Nakmouche

INTRODUCTION Maladie de Wilson : dégénérescence hépatolenticulaire Décrite en 1912 par Alexander Kinnier Wilson Toxicose cuprique autosomale récessive Défaut d’excrétion biliaire du Cu Accumulation : hépatique, cérébrale, péricornéenne Mutation du gène : ATP7B F,Woimant et al(centre de référence de la MW) MW mise au point Paris Rev neurol 2006 162 Durant et Benhamu JP MW encycl med chir (elsevier, Paris), Hépatologie,7-2106-A-1O,1997,6P

INTERET INTERET Affection génétique rare, ubiquitaire Aggravation progressive, évolution spontanée fatale Grande hétérogénéité génotypique et phénotypique Tableaux trompeurs Traitement spécifique efficace, si précoce Dépistage familial C Garcia & al, Du gène à la maladie Anomalie transport du Cu : PathBio2715 sept 2008

Génétique:quels applications? Mutation monogénique (bras long du chr 13) Forte expression (foie, cerveau, rein ,placenta) >350 mutations connues ,variabilité ethnique Majorité des patients :hétérozygotes composites Pas de corrélation stricte génotype- phénotype: Etude chinoise de 50 MW (vérifier corrélations génotype phénotype) 64% A778L 78,1 % F.hépatiques 0 %H1069G F.neurologiques A 778 L (Asie:64%) hépatiques:78,1%(précoce) L1069Q(Europe) Neurologique(tardives) Garcia & al, Du gène à la maladie Anomalie transport du Cu ;PathBio2715 sept 2008 Sheng,ye & WD:id 2 novl mut &clin correl ECP:13(38):5147-5150 WJ gastroenterol 2007

Sheng,ye & WD:id 2 novl mut &clin correl ECP:13(38):5147-5150 WJ gastroenterol 2007

PHYSIOPATHOLOGIE Alimentation 2-5mg/J entérocyte Cu-MT Cu libre Cu-MT Cu-Alb Alimentation 2-5mg/J CTR1 Absorption Proximale ATP7A entérocyte Cu-MT Cu libre Cu-MT Selles

Classification phénotypique *Formes hépatiques Signes neurologiques - -H1:hépatique aigue: Ictère aigue patient apparemment antérieurement sain Hépatite like et /ou Hémolyse coombs (-) -H2:hépatique chronique *Formes neurologiques: Signes neuropsychiques + lors du diagnostic: N1 : signes hépatiques (+) N2 : signes hépatiques (–) Nx : signes hépatiques? *Autres formes Ferenci et al. Diagnosis and phenotypic classification of Wilson disease. Liver Int 2003

AGES DE REVELATION ferenci & al clini presen dgc & long outcome WD a cohort study 56/115-120 GUT 2007 Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008

Diagnostic de la maladie de Wilson Clinique Anneau de kayser Fleisher Biologie Biopsie hépatique IRM génétique

ELIMINER DEVANT Tout individu : 3 - 55 +++ avec anomalies hépatiques inexpliquées , neurologiques psychiatriques(I n B) Enfants avec HAI(In B) Adultes ayant une HAI atypique NASH Hépatite fulminante : Hémolyse intravasculaire + coombs négatif Augmentation modérée des transaminases des PAL ET PAL/BR <2 ,, Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008 woimant MD protocole national de diagnostic et de soin :Guide ALD HAS Janvier 2008 Aftab et al Wilson’s disease /369- 408 Lancet 2007 Pr Valla maladie de WILSON revue du prat 2006 Chilcott Lauber MW :présentation cliniques revue med suisse 2005

intéressant : suivi TRT BILAN CUPRIQUE Fort argument intéressant : suivi TRT HCA TEST Meilleur argument Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008 woimant MD protocole national de diagnostic et de soin :Guide ALD HAS Janvier 2008

IRM Nx lenticulaire THALAMUS sequence T2 Sequence Flair Nx dentelés F,B Zylberberg & al MW mise au point atteinte NGC chez l’adulte 86 281-93 j Radiol2005

Maladie de Wilson. Coupe axiale FLAIR. passant par le mésencéphale:« signe du Panda »: Les yeux sont formés par les noyaux rouges qui sont sombres, ils sont entourés par l’hypersignal du tegmentum. Les oreilles correspondent à la substance noire ainsi qu’aux faisceaux cortico-spinaux. (Docteur F. Bonneville, Hôpital Pitié-Salpétrière, Paris). F,B Zylberberg & al MW mise au point atteinte NGC chez l’adulte 86 281-93 j Radiol2005

Etude génétique Etude directe =Recherche de la mutation quand ? Diagnostic n’est pas posé Ne retrouve la mutation dans (30 à 40%) Etude indirecte =dépistage familial:systématique Qui ? Parents de 1er ° à partir de 3 ans Sélection : *ATCDs : ictère, maladie hépatique, neurologique *Ex lampe à fente *Ex clinique * bilan cuivrique , EFH Aftab et al Wilson’s disease /369- 408 Lancet 2007 Garcia & al,Du géne à la maladie Anomalie transport du Cu ;PathBio2715 sept 2008 Woimant (centre de référence de la M W) MW encycl orpha GP mai 2008

d Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008

d d d d d d d d Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008

Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008

TRAITEMENT:BUT action précoce et bien choisi *Eliminer le Cu toxique Phase d’attaque :2-6 mois Qui ? symptomatique Ucu : 200-500 g/24h (chélateurs) <75µg/j ( zinc ) Cu libre :150 µg/l *Maintenir l’homéostasie Phase d’entretien à vie Qui ? Trt réussi Asymptomatique TA isolé Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008 woimant MD protocole national de diagnostic et de soin :Guide ALD HAS Janvier 2008

Quel traitement ? Choix :données empiriques pratiques Diet D pénicil lamine trientine zinc TM Efficacité _ + douce N :oui H:? Effets II +++ 30% grave ++ Rare IS:longue? Aggravation neurologiques 20- 50% 10 -15% rare Rare <5% Brewer et Ascari clinical managment and therapy journal of hépatoogy 2005 S13-S21 Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008 woimant MD protocole national de diagnostic et de soin :Guide ALD HAS Janvier 2008 Aftab et al Wilson’s disease /369- 408 Lancet 2007 F Woimant et al MW mise au point Paris Rev Neurol 2006 162/6-7, 773 -781

TH :TRT salvateur et définitif mais ? Formes hépatiques : Hépathopathie sévère résistante au TRT IH fulminante +NAZER>9 : <6 survie D penicilamine 6> ET<9: zinc + trientine >9 TH Formes neuropsychiques N’est pas facilement justifié Dilemme ?: Foie fonctionnel = antiCu Foie transplanté =*solution définitive *améliorations spectaculaires Héterozygote sain peut être donneur ! Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008 woimant MD protocole national de diagnostic et de soin :Guide ALD HAS Janvier 2008 Aftab et al Wilson’s disease /369- 408 Lancet 2007 Pr Valla maladie de WILSON revue du prat 2006 Brewer et Ascari clinical managment and therapy journal of hépatoogy 2005 S13-S21

Recommandations thérapeutiques Dc établi + Sujet phénotypé asymptomatique F hépatique F neuropsychique IH- IH+ NAZER <9 >9 1TM+Zinc 1*Zinc Zinc+Trientine TH 2 Zinc / zinc+Trientine 2*Trientine Zinc+D pénicilamine 3*D pénicilamine Brewer et Ascari clinical managment and therapy journal of hépatoogy 2005 S13-S21 Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008 woimant MD protocole national de diagnostic et de soin :Guide ALD HAS Janvier 2008

Evolution sous traitement *F hépatiques : S’améliore entre 4- 6 mois Ds 75% des cas :ALB, BR, Transam :se normalisent après 12 mois HTP peut persister *Formes neurologiques: Commencent à s’améliorer 5 à 6 mois et continuent à s’améliorer après 18 mois Après 2 ans les manifestations résiduelles le resterons svt Les manifestations psychiques les suivent, s’améliorent en 1an et disparaissent en 2 ans Brewer & Askari. WD : clinical management and therapy. Journal of Hepatology 42 (2005)

QUELQUES RESULTATS DE LA TH 13 TH pour MW(hépathopathie sévère):France 12 ( H1 +H2) 1 : N1 Suivie sur 20 ans Survie : 100% Résultats : (H1+H2): amelioration KF - ds 100% Céruloplasmine nle N1 aggravation f. neurologique même s/ Zinc V.Pabon et al 32.378 381 GECB 2008

THERAPIE D’AVENIR Thérapie génique : *transduction génétique dont la sécurité absolue reste à tester ?? *Induction d’une immunotolérance (éviter les immunopresseurs) : Cure par transplantation Transplantation de cellules hépatiques quelques résultats : Appliqué sur les rongeurs, efficace pour prévenir la maladie, 50% des cellules Hépatiques étaient fonctionnelles avec maintient d’une bonne homéostasie du cuivre Aftab et al Wilson’s disease /369- 408 Lancet 2007

Retenons Maladie génétique d’expression complexe L’âge ne peut a lui seul éliminer le diagnostic Un diagnostic ainsi qu’un traitement précoce =seuls garants pour un bon pronostic La compliance condition obligatoire pour le succès thérapeutique La génétique devrait faire la base de la thérapie d’avenir

Beaucoups d’obstacles a franchir Diagnostic : Identification des mutations Meilleure application clinique des outils génétiques Bonne sensibilité des tests diagnostiques Traitement: recommandations et cure définitives Sécurité des thérapies géniques Aftab et al Wilson’s disease /369- 408 Lancet 2007

MERCI