Les critères de jugement dans les essais cliniques. Pr. Laurent Monassier DIU-FIEC

Plan Définitions Classification des critères de jugement La notion de pertinence d’un critère de jugement Quantification des données subjectives

I. Définitions

Critère de jugement: LA notion fondamentale de l’essai clinique ! La comparaison des traitements choix raisonné, toujours discutable des meilleurs critères possibles pour évaluer l'efficacité et la tolérance. Très intéressant pour le clinicien car conduit à mener une réflexion autour de l’objectif d’un traitement.

Définitions: Dans l'idéal, ce critère doit: Pertinent (répond au problème posé) Signifiant en termes cliniques Consensus dans la communauté médicale Disponible chez tous les sujets Recueil qui ne soit pas pénible pour les patients Mesure: facile, précise, reproductible Sensible (apte à déceler de petites différences) Objectif (ne prête pas à discussion) Unique (ne combinant pas plusieurs tests)

II. Classification des critères de jugement

Hiérarchisation des critères de jugement. Critère " principal " (utilisé pour le calcul du nombre de sujets nécessaires à la mise en évidence de la différence espérée entre les traitements). Il s’agit de préférence d’un critère CLINIQUE. Critères " accessoires " (secondaires) : dont il n'est pas question de majorer ultérieurement l'importance, au vu des résultats.

Choix en fonction du type d’essai Exemple des leucémies Type d’essai Critères Fondamental (explicatif) Expression d’un marqueur Caryotype Blastose médullaire Taux de réponse hématologique Taux de rémission complète Durée de rémission complète Nbr jours d’hospitalisation Qualité de vie Durée de survie sans maladie Survie globale Clinique (démonstratif)

Autres critères de jugement. Critère « intermédiaire » (critère clinique validé dont la mesure est corrélée au critère principal de jugement). Critère « de substitution » (critère non clinique validé dont la mesure est corrélée au critère clinique). Critère « de substitution proposé »   (critère non validé dont la mesure pourrait être corrélée au critère clinique et pour lequel l’essai servira de validation).

Critères de jugement dans l’étude VINTAGE MI. Résultat: étude stoppée pour surmortalité dans le groupe recevant la L-arginine.

Les critères combinés. Association de critères de jugement souvent disparates pour former un critère unique sur lequel portera l’analyse statistique. Exemple: analyse de l’effet d’un traitement de l’insuffisance cardiaque sur un critère combiné associant: décès + nombre d’hospitalisations + morts subites réanimées + greffe cardiaque

Combinaisons de critères dans l’étude VALIANT.

Intérêt des critères combinés. Augmentation de la probabilité de mettre en évidence une différence "statistiquement significative" entre les médicaments comparés. Particulièrement lorsque l'essai est de taille réduite ou lorsque des médicaments, d'actions voisines, s'avèrent difficiles à départager.

Problèmes posés par les critères combinés. Quelle est l’utilité d’un critère combiné pour le médecin ? Bien distinguer la différence" statistiquement significative" de celle qui s'avère cliniquement signifiante : c'est de la seconde, et uniquement de la seconde dont nous avons à nous soucier ! Préférer un critère simple et unique. Peut se retourner contre le concepteur de l’essai (inclus un critère non modifié ou aggravé par le traitement).

Stabilité du critère dans une étude. En pratique, on prendra garde à : veiller à ce que l'appréciation du critère de jugement se fasse de la même manière dans les groupes et pour chacun des patients standardiser les conditions et les techniques de mesure, former et entraîner les observateurs, principalement dans le cadre d'essais multicentriques préciser le moment de recueil du critère, le même pour tous les patients de l’étude faire impérativement évaluer le critère en insu centraliser la mesure du critère (dosage) surtout en cas de grande variabilité, ou sa lecture lorsque cette dernière est très délicate ou nécessite un matériel sophistiqué et/ou peu répandu.

III. La notion de pertinence d’un critère de jugement

Pertinence d’un critère de jugement Intermédiaire ou principal (clinique) Principal ou secondaire Simples ou combinés Signification statistique: p, IC Signification clinique

Exemples de critères de jugement Cholestérol en prévention C.V. ? Tension artérielle ? HbA1c et diabète ? Densité os si ostéoporose ? Tour de mollet pour un phlébotonique ? Mortalité CV + accidents C.V. ESV pour un antiarythmique en postinfarctus ? Périmètre de marche pour un vasodilatateur ? Jours de maladie en cas de varicelle ?

Pertinence des critères de jugement Artériopathie des membres inférieurs * Mesure du périmètre de marche augmentation significative de 20 m quel est le service médical rendu au patient ? Quel intérêt de passer de 200m à 220m? * Fréquence du succès fréquence des patients retrouvant sous traitement un périmètre de marche de 500m

La notion de pertinence clinique: une petite histoire … Après infarctus, l'existence d'extrasystoles ventriculaires augmente le risque de mort subite Les antiarythmiques de classe 1 suppriment les ESV A partir de ces donnés, ces traitements ont été prescrits pour prévenir la mort subite... sans essais sur critères cliniques ...

Etude CAST (1989) Cardiac Arrhythmia Suppression Trial Objectif: évaluer si la suppression des troubles du rythme cardiaque améliore la survie dans le post-infarctus. Schéma: randomisée, double insu, contrôlée contre placebo. Malades: 2309, 6 jours à 2 ans après un infarctus du myocarde, arythmies ventriculaires. Suivi: 10 mois (=traitement chronique) Traitements: encaïnide, flécaïnide ou moricizine (classe 1)

L’étude CAST: résultats. Décès / n mortalité groupe traité 39 / 432 9% groupe contrôle 18 / 423 4% RR=2.13, p<0.05 80 000 décès induits par le traitement aux USA plus que la guerre du Vietnam (Moore)

Antiarythmiques dans le post-infarctus ? Extrasystoles ventriculaires Mort subite Flécaïnide Démontré non vérifié dans la confrontation à la réalité Spéculatif

Pertinence du critère de jugement: nombre de sujets à traiter Le nombre de sujets à traiter (NST) pour prévenir 1 événement: NST=1/(TETémoin-TETraité) TE: taux d’évènements Exemple TETémoin: 8% TETraité: 6% Réduction de 25% du taux d’évènements … super, non? NST = 1/0,02 soit 50 Pour prévenir 1 événement, il faut traiter 50 malades Pertinent?

IV. Quantification des données subjectives

Méthodes L’échelle numérique L’échelle visuelle analogique L’échelle comportementale Les questionnaires

Application à l’évaluation de la douleur

1. Echelles numériques La douleur est: Absente =0 Légère =1 Modérée =2 Facilement comprise, auto-évaluation. On demande au patient de coter sa douleur: aboutit à créer des classes. La douleur est: Absente =0 Légère =1 Modérée =2 Importante =3 Très importante =4 Insupportable =5

Echelles numériques « imagées » ou

Echelles numériques « imagées »

Echelles numériques « imagées »

Echelles numériques : validation internationale.

Assistance « culturelle » à la cotation

Ajout de données cinétiques et cliniques à l’échelle numérique.

On peut inclure des échelles numériques dans un questionnaire. Exemples dans une étude sur les effets d’un antiépileptique …

Question 1

Question 36

Question 38

Notions importantes pour renforcer les résultats obtenus avec les échelles numériques. Répéter les interrogations avec des formulations de questions différentes. Changer l’orientation des échelles (verticale vs horizontale). Changer les valeurs sur les échelles (1 à 5 vs 0 à 100). Inclure les échelles dans un questionnement standard.

2. Echelles visuelles analogiques (EVA)

Exemples d’EVA (1)

Exemples d’EVA (2) Vu par le patient Vu par l’investigateur

Exemples d’EVA (3): en pédiatrie. Vu par l’enfant Vu par l’investigateur

Exemples d’EVA (4): en pneumologie pour évaluer une dyspnée. Vu par le malade Vu par l’investigateur

Echelle visuelle analogique : intérêts et limites. Facilement comprise, le patient s’évalue lui même. La référence. Sensible. Permet d’évaluer un continuum douloureux. N’est pas utilisable chez des handicapés mentaux ou des malades ayant des troubles visuels. C’est le patient qui doit positionner le curseur.

3. Echelles comportementales

Recueillir et comptabiliser les signes présents: Oui: 1 Non: 0 Visage crispé  Grimace  Position fœtale  Gémissement  Problème de communication  Agressivité  Refus de l’alimentation  Agitation  Rétraction  Cris, pleurs  Total /10

Echelle comportementale : intérêts et limites. Evaluation par l’investigateur. A partir de signes cliniques. Nécessite la formation des investigateurs (homogénéité). Utilisée chez des patients qui n’expriment pas leur douleur (sujets âgés). Aboutit à fixer un score.

4. Les questionnaires Recueil d’un ensemble de données cliniques aboutissant à un profil subjectif (intéressant pour un suivi clinique). Application importante à l’évaluation de la qualité de vie. On peut lui appliquer un système de cotation.

Télé 7 Jours Août 2013

Exemple de la douleur: l’échelle Doloplus Exemple de la douleur: l’échelle Doloplus. Questionnaire rempli par l’investigateur.

Echelle hospitalière d’anxiété et de dépression Echelle hospitalière d’anxiété et de dépression. Questionnaire rempli par le patient et aboutissant à un score.

Fin