RNT - leçon 10 Les essais cliniques Prof. Valérie Junod Lundi 2 mai 2011

Rôle des essais cliniques L'essai clinique: un redoutable instrument. Pourquoi? les pouvoirs d'observation et d'analyse des hommes (et surtout des médecins) ne sont pas fiables. Faisons confiance à la statistique ! Avant les essais cliniques: la saignée à haute dose? A la base: de la médecine actuelle ("evidence-based medicine") du système d'enregistrement (AMM) des médicaments de la promotion des médicaments. Mais aussi pertinents s'agissant de: procès en responsabilité du fait des produits procès pour défaut d'information des investisseurs RNT - Leçon 10 (2.5.2011)

Impact des essais cliniques (I) Coût – ressources – partenariat. Les essais coûtent très chers et peuvent contraindre une petite société à collaborer avec une multinationale. AMM Les essais sont indispensables pour obtenir l’autorisation de mise sur le marché. Publicité – promotion Les essais définissent ensuite le cadre admissible de la publicité pour le médicament autorisé. Prix de remboursement Des essais cliniques démontrant un bénéfice élevé peuvent faciliter l’obtention de la part de l’Etat d’un prix de remboursement élevé. 3 From Idea to market in the Life Sciences SAE Conference - Prof. V. Junod @ MerckSerono Tuesday October 27, 2009 3

Impact des essais cliniques (II) Droit boursier Les résultats des essais cliniques font partie des informations qu’une société cotée est tenue de fournir à ces investisseurs. Exclusivité sur le marché Un essai clinique peut conduire à l’octroi par l’autorité (ex: Swissmedic) d’une période de protection (exclusivité) sur le marché. Responsabilité du fait des produits Un patient qui subit un dommage causé par un médicament peut se plaindre que son fabricant n’a pas fourni toute l’information qui résultait des essais cliniques. 4 From Idea to market in the Life Sciences SAE Conference - Prof. V. Junod @ MerckSerono Tuesday October 27, 2009 4

Scandales Anciens Militaires, LSD, nucléaire, mines Tuskegee (US) "Lead experiments" Récents VanTx (CH) Fen-phen LipoBay Paxil (anti-dépresseurs) Vioxx TeGenero (UK) ? RNT - Leçon 10 (2.5.2011) 5 5

Principales définitions de l'OClin RNT - Leçon 10 (2.5.2011)

Caractéristiques des essais cliniques On distingue 4 phases d’essais cliniques: pourquoi? Pré-clinique: tests en laboratoire et sur les animaux Phase I: tester la sécurité du médicament sur des volontaires généralement sains Phase II: tester la sécurité du médicament sur des patients et observer les premiers signes d'efficacité Phase III: accent sur le rapport risque/bénéfice dans un large groupe de patients. 200-10’000 sujets de recherche selon le type de maladies. Phase IV: les essais après l’octroi (et dans le cadre de) l'AMM RNT - Leçon 10 (2.5.2011) 7 7

Le protocole: le document-clé qui régit l’essai Le mode d'emploi strict de l'essai clinique. Description des hypothèses de départ, des critères d’inclusion/exclusion, de chaque étape, de chaque procédure, de chaque mesure. Exemple de protocole But: Eviter les "biais" ("bias"); assurer la fiabilité. Protéger les sujets de recherche. Permettre un contrôle préalable. Effets Toute déviation peut entraîner des sanctions Analyse supplémentaire (dite post-hoc)  méfiance Erreur  tant pis Accès au protocole? Les revues demandent à le recevoir. RNT - Leçon 10 (2.5.2011) 8 8

Les caractéristiques principales Le protocole va expliquer les méthodes de: Recrutement Critère d'éligibilité et d'exclusion Randomisation Attribuer au hasard les sujets entre les groupes. Distribuer les caractéristiques des groupes testés "Baseline characteristics of patients" Double-aveugle: Ignorance tant de l’équipe médicale que du patient. Eviter de fausser les résultats par les attentes respectives Placebo: Controversé: quand peut-on refuser un traitement efficace? RNT - Leçon 10 (2.5.2011) 9 9

Caractériques (suite) Taille de l'essai: doit être adéquat pour parvenir à la fiabilité statistique souhaitée Paramètres observés: cliniques ou "surrogate" Analyse statistique Multicentrique, paramètres observés, monitorage, comité indépendant… Les autres types d'études: observationnelles, rétrospectives… RNT - Leçon 10 (2.5.2011) 10 10

Les investigateurs: De l'importance de publier Qui fait de la recherche? Qui la finance? Le sponsor et l'investigateur? "Publish or perish" La tendance vers l'out-sourcing hors académie. Toutes les revues ne sont pas égales Les revues (pas le législateur !) imposent leurs règles: Indépendance Accès aux documents de base L'accès au protocole Enregistrement des essais Qui est un auteur? (ghostwriter) Quel ordre? Les conflits d'intérêts? Le rôle du sponsor? Tâches des revues: peer-review Mais pas sans défauts: tendance à préférer les résultats positifs et à favoriser les auteurs connus. RNT - Leçon 10 (2.5.2011)

L'argent: les essais cliniques coûtent très chers Qui finance la recherche peut affecter: Le choix/existence d'une recherche (peu d'études sur les médicaments tombés dans le domaine public) Le design de l'étude (placebo, paramètres observés, durée de l'étude, niveau de santé des sujets de recherche, etc.) Fin/interruption abrupte L'interprétation de l'étude (accent mis sur les bénéfices ou les risques) Les résultats de l'étude (prouvé, env. 20%) La publication/non-publication de l'étude L'impact de l'étude (le nombre de citations) RNT - Leçon 10 (2.5.2011)

Les principaux gardes-fous Examen du protocole et des documents de consentement par la commission d'éthique Examen du même dossier par l'Etat (Swissmedic) Souvent: examen par les revues scientifiques De plus en plus: enregistrement des essais cliniques (dès le début et après lorsque les résultats sont disponibles) Clinicaltrials.gov, WHO, IFPMA ICMJE GSK, Eli Lilly, Roche, Novartis, etc. De plus en plus: Déclaration des conflits d'intérêts Garantie d’accès de l’investigateur aux données brutes («raw data») détenues par le promoteur. RNT - Leçon 10 (2.5.2011)

Obligations clés Consentement éclairé des sujets de recherche (article 54.1.a LTPh; cas spéciaux: articles 55 et 56 LPTh) Accord de la commission d'éthique (articles 9 à 12 OClin; organisation des commissions: articles 29 à 34 OClin; article 54.1.c LPTh) Accord de Swissmedic (article 54.3 LPTh; articles 13 à 15 OClin) Indemnisation & couverture d'assurance, si le sujet de recherche subit un dommage (article 7 OClin; 54.1.b LPTh) Obligations de suivi: annonce des effets indésirables constatés pendant l’essai (articles 19 à 26 OClin) RNT - Leçon 10 (2.5.2011)

LPTh: les principales conditions RNT - Leçon 10 (2.5.2011) 15 15

Couverture d'assurance RNT - Leçon 10 (2.5.2011)

Les autres obligations Traitement médical approprié pendant l'essai Le sujet de recherche doit recevoir les soins nécessaires pendant l’essai. Suivi médical après l'essai Le sujet de recherche a droit aux soins nécessaires si le traitement lui a causé un dommage. Confidentialité des données Seules les personnes autorisées ont droit à accéder aux données identifiant le sujet de recherche RNT - Leçon 10 (2.5.2011)

Les obligations controversées Obligation de recruter? En principe, un sujet de recherche ne peut jamais exiger d’être inclus dans un essai clinique. Accès au traitement post-étude? En principe, un sujet ne peut jamais exiger de continuer à recevoir le traitement expérimental après la fin de l’essai. Information sur les résultats? De plus en plus admis que le sujet de recherche a droit de connaître les résultats de l’essai. RNT - Leçon 10 (2.5.2011)

Sources des exigences légales Suisse: LPTh OClin Future loi sur la recherche sur l'être humain Directives de l'ASSM International: Code de Nuremberg (1947) Déclaration d'Helsinki (1964, 2004) CIOMS Convention sur la biomédecine et son protocole sur la recherche ICH E6 (renvoi de l'article 4 OClin; cf. aussi l'article 53 LPTh) RNT - Leçon 10 (2.5.2011) 19 19

OClin: rappel du champ actuel de la législation fédérale RNT - Leçon 10 (2.5.2011) 20 20

OClin RNT - Leçon 10 (2.5.2011) 21 21

OClin: "autorisation" de la Commission d'éthique RNT - Leçon 10 (2.5.2011) 22 22

OClin: Annonce à Swissmedic RNT - Leçon 10 (2.5.2011) 23 23

En cours d’élaboration Nouvelle loi sur la recherche sur l’être humain en discussion devant le Parlement. Champ d’application: a priori restreint au domaine de la santé. Plus large que l’actuelle OClin. Devrait combler les lacunes du droit cantonal Devrait remplacer la LPTh et l’OClin. Mais reprend leurs principes généraux. RNT - Leçon 10 (2.5.2011)

Nouvelle compétence constitutionnelle

Projet de loi RNT - Leçon 10 (2.5.2011) 26 26

Les autres sources Les directives de l’Académie suisse des sciences médicales. Texte ancien, récemment adapté. Non-contraignantes, sauf lorsque les législations cantonales les déclarent applicable. Les directives internationales Déclaration d’Helsinki, CIOMS, Les directives ICH L’OClin y renvoie et déclare la directive ICH E6 obligatoires. Les directives des revues médicales RNT - Leçon 10 (2.5.2011)

ASSM: Académie suisse des sciences médicales Directives et recommandations Soins palliatifs – publication de la version définitive en mai 2006 Biobanques: Prélèvement, conservation et utilisation de matériel biologique humain pour la formation et la recherche – publication de la version définitive en mai 2006 Droit des patientes et patients à l'autodétermination (2005) PDF Collaboration corps médical – industrie (2005) PDF Mesures de contrainte en médecine (2005) PDF Diagnostic de la mort dans le contexte de la transplantation d'organes (2005) PDF Protocole 1 PDF / Protocole 2 PDF / Littérature – Protocollo 1 PDF / Protocollo 2 PDF Principes d'éthique et directives pour l'expérimentation animale (2005) PDF Abrégé PDF Prise en charge des patientes et patients en fin de vie (2004) PDF Traitement et prise en charge des personnes âgées en situation de dépendance (2004) PDF Traitement et prise en charge des patients souffrant d’atteintes cérébrales extrêmes de longue durée (2003) PDF Exercice de la médecine auprès de personnes détenues (2002) PDF L’intégrité scientifique dans le domaine de la recherche médicale et biomédicale et à la procédure à suivre en cas de fraude (2002) PDF Stérilisation (1981) PDF et Recommandations concernant la stérilisation de personnes mentalement déficientes (2001) PDF Xénotransplantation (2000) PDF Problèmes éthiques aux soins intensifs (1999) PDF Thérapie génique somatique appliquée à l'être humain (1998) PDF Transplantation de tissus foetaux humains (1998) PDF Recherche expérimentale sur l’être humain (1997) PDF Transplantation d'organes (1995) PDF Examens génétiques sur l'homme (1993) PDF RNT - Leçon 10 (2.5.2011) 28 28

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Code de Nuremberg 1. Le consentement volontaire du sujet humain est absolument essentiel. Cela veut dire que la personne intéressée doit jouir de capacité légale totale pour consentir : qu'elle doit être laissée libre de décider, sans intervention de quelque élément de force de fraude, de contrainte, de supercherie, de duperie ou d'autres formes de contraintes ou de coercition. Il faut aussi qu'elle soit suffisamment renseignée, et connaisse toute la portée de l'expérience pratiquée sur elle, afin d'être capable de mesurer l'effet de sa décision. Avant que le sujet expérimental accepte, il faut donc le renseigner exactement sur la nature, la durée, et le but de l'expérience, ainsi que sur les méthodes et moyens employés, les dangers et les risques encourus; et les conséquences pour sa santé ou sa personne, qui peuvent résulter de sa participation à cette expérience. L'obligation et la responsabilité d'apprécier les conditions dans lesquelles le sujet donne son consentement incombent à la personne qui prend l'initiative et la direction de ces expériences ou qui y travaille. Cette obligation et cette responsabilité s'attachent à cette personne, quine peut les transmettre à nulle autre sans être poursuivie. 2. L'expérience doit avoir des résultats pratiques pour le bien de la société impossibles à obtenir par d'autres moyens : elle ne doit pas être pratiquée au hasard et sans nécessité. 3. Les fondements de l'expérience doivent résider dans les résultats d'expériences antérieures faites sur des animaux, et dans la connaissance de la genèse de la maladie ou des questions de l'étude, de façon à justifier par les résultats attendus l'exécution de l'expérience. 4. L'expérience doit être pratiquée de façon à éviter toute souffrance et out dommage physique et mental, non nécessaires. 5. L'expérience ne doit pas être tentée lorsqu'il y a une raison a priori de croire qu'elle entraînera la mort ou l'invalidité du sujet, à l'exception des cas où les médecins qui font les recherches servent eux-mêmes de sujets à l'expérience. 6. Les risques encourus ne devront jamais excéder l'importance humanitaire du problème que doit résoudre l'expérience envisagée. 7. On doit faire en sorte d'écarter du sujet expérimental toute éventualité, si mince soit-elle, susceptible de provoquer des blessures, l'invalidité ou la mort. 8. Les expériences ne doivent être pratiquées que par des personnes qualifiées. La plus grande aptitude et une extrême attention sont exigées tout au long de l'expérience, de tous ceux qui la dirigent ou y participent. 9. Le sujet humain doit être libre, pendant l'expérience, de faire interrompre l'expérience, s'il estime avoir atteint le seuil de résistance, mentale ou physique, au-delà duquel il ne peut aller. 10. Le scientifique chargé de l'expérience doit être prêt à l'interrompre à tout moment, s'il a une raison de croire que sa continuation pourrait entraîner des blessures, l'invalidité ou la mort pour le sujet expérimental. RNT - Leçon 10 (2.5.2011) 30 30

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