Méthodologie des essais de phase III Bases de l’organisation de la recherche biomédicale Professeur Patrick Rossignol Centre d ’Investigation Clinique & consultation multidisciplinaire d’HTA du CHU de Nancy & INSERM 961

Les essais cliniques Doivent répondre à 2 questions majeures: Le traitement apporte t-il un bénéfice établi avec fiabilité ? Résultat fiable: résultat réel et non biaisé Le bénéfice est-il cliniquement pertinent de façon à pouvoir l’utiliser en pratique ?

Essais cliniques : grands principes Essai clinique = outil de mesure de l’efficacité Mesure = La méthodologie vise à éliminer l’effet des facteurs confondants EFFICACITE vraie valeur + erreur de mesure (aléatoire) + facteurs confondants connus ou inconnus

ESSAI CONTRÔLE et RANDOMISE (ECR)

ECR : DEFINITION Étude ds laquelle les chercheurs répartissent par tirage au sort (= randomisation) des sujets répondant à des critères d’inclusion précis dans des groupes qui feront ou non l’objet d’une ou plusieurs interventions. Les résultats seront ensuite analysés en comparant les résultats dans chacun des groupes

ECR : CARACTERISTIQUES C’est une étude scientifique expérimentale (la manœuvre testée est imposée au patient et au médecin, et non choisie par eux), prospective (les sujets sont exposés à la manœuvre testée, puis suivis jusqu’à apparition du critère de jugement) L’ECR permet seul d’établir un lien de causalité entre une intervention et un état donné parce qu’il permet de conclure que le résultat observé est dû à l’intervention, et seulement à l’intervention

CONTRÔLE : un point de sémantique ! Le terme « contrôle » ( ou témoin)  fait référence à 2 notions différentes : Le groupe contrôle = groupe de comparaison (produit de référence ayant l’AMM ou placébo , ou de manière plus gle option thérapeutique testée vs. absence de tt) Le contrôle APRES RANDOMISATION : le contrôle, comme celui de la randomisation, permet de diminuer les biais qui peuvent survenir après la randomisation. Ainsi : la randomisation assure que les groupes sont comparables au départ, les méthodes de contrôle permettent qu’ils le restent Moyen : quasi systématiquement, qd c’est possible double aveugle, afin d’éviter que la connaissance du produit influence le comportement du médecin ou celui du patient, donc le résultat de l’essai

Biais et erreurs Biais Erreur aléatoire Erreur systématique produisant une estimation de l’effet du traitement (pourcentage, risque relatif…) qui diffère systématiquement de la vraie valeur Erreur aléatoire Liée à fluctuations d’échantillonnage et affecte la précision de l’estimation Prise en compte dans l’expression des résultats (intervalle de confiance) et le jugement de signification (p) Moins grave que le biais car on peut diminuer les erreurs aléatoires en augmentant la taille de l’échantillon

Erreurs et biais précis et non biaisé peu précis et non biaisé Précis et biaisé peu précis et biaisé

CONTRÔLE : un point de sémantique ! Le terme « contrôle » ( ou témoin)  fait référence à 2 notions différentes : Le groupe contrôle = groupe de comparaison (produit de référence ayant l’AMM ou placébo , ou de manière plus gle option thérapeutique testée vs. absence de tt) Le contrôle APRES RANDOMISATION : le contrôle, comme celui de la randomisation, permet de diminuer les biais qui peuvent survenir après la randomisation. Ainsi : la randomisation assure que les groupes sont comparables au départ, les méthodes de contrôle permettent qu’ils le restent Moyen : quasi systématiquement, qd c’est possible double aveugle, afin d’éviter que la connaissance du produit influence le comportement du médecin ou celui du patient, donc le résultat de l’essai

Solution = Étude comparative Comparaison à un groupe contrôle le groupe contrôle donne une référence l'effet du traitement est déterminé par comparaison avec cette référence

Essai en groupes parallèles (1)

Essai en groupes parallèles (2) placebo groupe 1 groupe 2 groupe 3 évaluation des patients

Essai croisé (1) BaseLine A B B A

Allocation aléatoire : définition = « randomisation » Procédé, dépendant du hasard seul, qui permet de répartir les patients dans les groupes de traitement : constituer des groupes « identiques » Il consiste à attribuer à chaque patient, selon une liste pré-établie, une nature de traitement, ou une séquence (plans croisés) Toujours possible dès qu’il y a groupes contemporains

Randomisation Chaque patient a la même chance de recevoir le nouveau traitement ou le traitement standard Ne peut être deviné à l’avance Caractéristiques basales des patients similaires dans le groupe TTT et le groupe contrôle Permet d’assurer (si double insu) une prise en charge similaire dans les deux groupes Evite les biais

Importance de la randomisation Neuro-stimulation transcutanée (Carroll, 1996) Études non randomisées : 17 études positives sur 19 (89%) Essais randomisés 2 positifs parmi 17 (12%)

L’essai contrôlé avec attribution aléatoire ATTRIBUTION ALEATOIRE Evolution spontanée Régression à la moyenne Effet placebo Facteurs d’environnement Traitements concomitants Facteurs inconnus Effets du traitement testé DEUX CONDITIONS ATTRIBUTION ALEATOIRE DOUBLE INSU

Évolution naturelle guérison (ou aggravation spontanée) facteur de confusion : l'évolution naturelle est confondue avec l'effet du traitement

Évolution naturelle température 39°C 37°C t Évolution spontanée Attribué au médicament Évolution spontanée 37°C Évolution observée t

L’essai contrôlé avec attribution aléatoire ATTRIBUTION ALEATOIRE Evolution spontanée Régression à la moyenne Effet placebo Facteurs d’environnement Traitements concomitants Facteurs inconnus Effets du traitement testé DEUX CONDITIONS ATTRIBUTION ALEATOIRE DOUBLE INSU

Régression à la moyenne -1 Mesure variable expression artérielle Conséquence A un moment donné, un sujet peut avoir une valeur particulièrement élevée par rapport à sa vraie valeur

Régression à la moyenne - 2 Sélection des patients en fonction d'un seuil Conséquence La moyenne d'un groupe sélectionné d'après un seuil diminue dans le temps en dehors de toute baisse des vraies valeurs des sujets Sélection Mesures ultérieures Seuil

L’essai contrôlé avec attribution aléatoire ATTRIBUTION ALEATOIRE Evolution spontanée Régression à la moyenne Effet placebo Facteurs d’environnement Traitements concomitants Facteurs inconnus Effets du traitement testé DEUX CONDITIONS ATTRIBUTION ALEATOIRE DOUBLE INSU

Effet placebo Effet bénéfique du traitement apporté en dehors de tout effet biologique Effet placebo en thérapeutique élément positif et utile Effet placebo en expérimentation élément parasite dont on cherche à se débarrasser

Effet placebo - visualisation Effet propre a médicament Effet placebo Niveau de base Information donnée au sujet Placebo Actif Actif Nature Placebo Placebo Actif

Effet placebo Effet secondaire du placebo Effet secondaire sévères (Beecher HK et al.) somnolence 50% Céphalées 25% Condition physique 18% Difficultés intellectuelles 15% Endormissement 10% Effet secondaire sévères Malaise vagal Signes cutanés

Effet placebo - conséquence Le groupe contrôle doit recevoir un traitement pour contrôler l'effet placebo Utilisation d'un placebo même apparence même posologie indiscernable du traitement actif Le placebo aide aussi au maintien de l'aveugle

55 ans et plus, HTA systolique ou diastolique, ALLHAT : Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial Essai randomisé en double aveugle (n=42 418 patients) 55 ans et plus, HTA systolique ou diastolique, un facteur de risque coronaire supplémentaire Chlorthalidone ( n=15 255) amlodipine (n= 9 048) Double insu Morbi-mortalité coronaire lisinopril (n=9 054) doxazosine (n=9 067) Pravastatine (n=5 170) Traitement usuel (n=5 185) Comparaison ouverte ALLHAT officers. JAMA 2002; 288: 2981

OBJECTIF DE L’ESSAI : très précisément défini Déterminer si la survenue d’une maladie coronaire fatale ou d’un infarctus du myocarde non fatal est moindre chez des patients hypertendus à haut risque traités par un antagoniste calcique (amlodipine) ou un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (lisinopril) ou un alpha-bloquant (doxasosine), par comparaison à un diurétique (chlorthalidone). ALLHAT, JAMA 2002

Csq de l’objectif : choix du TYPE d’ESSAI Essai d’efficacité : vise à démontrer la supériorité d’une intervention par comparaison à l’intervention de référence ou à l’absence d’intervention

Csq de l’objectif : choix du TYPE d’ESSAI Essai d’efficacité : vise à démontrer la supériorité d’une intervention par comparaison à l’intervention de référence ou à l’absence d’intervention Essai d’équivalence ou de non-infériorité : vise à démontrer qu’une intervention a une efficacité au moins égale à la référence, en apportant éventuellement des gains au plan individuel (effets secondaires, tolérance, qualité de vie) ou collectif (coût)

CRITERES DE JUGEMENT Critère principal d’évaluation, sur lequel porte la conclusion essentielle de l’essai Il doit être unique, cliniquement pertinent et consensuel

CRITERES DE JUGEMENT Critère principal d’évaluation, sur lequel porte la conclusion essentielle de l’essai Il doit être unique, cliniquement pertinent et consensuel Critères secondaires : précisent le résultat obtenu (effets secondaires par ex)

DEFINITION DU CRITERE DE JUGEMENT -critère clinique (ex : mortalité, accident vasculaire...) -critère intermédiaire (ex : glycémie, cholestérolémie...) critère de substitution (ex : vigilance / tps de réaction au bruit...) critère combiné (ex : mortalité vasculaire + IDM + AVC) Critère mesuré de la même façon dans les deux groupes Préférer les critères objectifs si possible

CRITERES DE JUGEMENT : BIEN CHOISIR ! Surtout pour le critère principal, ils doivent avoir de bonnes qualités métrologiques : aisément mesurable, peu coûteux, reproductible…. Si choix d’un score ou d’une échelle : doivent être validé ; définition précise des maladies…

jugement primaire ALLHAT Critère de jugement primaire ALLHAT combinaison de maladie coronaire fatale ou d’un infarctus du myocarde non fatal

4 critères de jugement secondaires prespecifiés ALLHAT mortalité de toute cause, accident vasculaire cérébral fatal ou non, maladie coronaire combinée (combinaison du critère primaire, de revascularisation coronaire, d’hospitalisation pour angine de poitrine) maladies cardiovasculaires combinées (maladie coronaire combinée, accident vasculaire cérébral, autres angines de poitrine traitées, insuffisance cardiaque (fatale, hospitalisée, ou traitée mais non hospitalisée), artériopathie périphérique)

CRITERES D’INCLUSION ET DE NON INCLUSION C’est l’ensemble des caractéristiques qui permettront de décrire la population à laquelle s’appliqueront les résultats de l’essai

CRITERES D’INCLUSION ET DE NON INCLUSION « C’est l’ensemble des caractéristiques qui permettront de décrire la population à laquelle s’appliqueront les résultats de l’essai »….si on choisit des critères trop stricts, on limite l’applicabilité de l’essai en population générale (validité externe : niveau d’applicabilité d’un essai)

CRITERES D’INCLUSION EXEMPLE (ALLHAT) Patients non traités : PA>140/90 mm Hg Patients traités par 1 ou 2 antihypertenseurs: PA ≤160/100 mm Hg ET Age ≥ 55 ans AU MOINS UN FACTEUR DE RISQUE CARDIOVASCULAIRE parmi : Antécédent > 6 mois infarctus du myocarde ou attaque cérébrale Hypertrophie ventriculaire gauche Diabète de type 2 Tabagisme actif HDL cholestérol <0.91 mmol/L Antécédent d’autres maladies cardiovasculaires

CRITERES DE NON INCLUSION EXEMPLE (ALLHAT) Insuffisance cardiaque traitée ou ayant nécessité une hospitalisation

DETERMINATION DE L’EFFECTIF ANALYSE STATISTIQUE

Problématique des comparaisons la différence observée est-elle ? une manifestation des fluctuations aléatoires, donc due uniquement au hasard la traduction d’une réelle différence entre les deux groupes, donc d’un effet non nul du traitement

En pratique Comment conclure ? Test statistique toute conclusion est potentiellement erronée Test statistique moyen de contrôler le risque d'erreur que l'on prend en faisant une conclusion (maîtrise du risque alpha) permet de prendre une décision en connaissance de cause

Risques d'erreur statistiques Risque alpha : risque de conclure à une différence qui n’existe pas Risque béta : risque de ne pas mettre en évidence une différence qui existe réellement Puissance : 1 - béta : probabilité de mettre en évidence une différence qui existe réellement

Application à l’essai thérapeutique Risque alpha : considérer comme efficace un traitement qui ne l’est pas Risque bêta : ne pas conclure alors que le traitement est efficace Puissance : montrer l’efficacité d’un traitement réellement efficace

Test statistique Calcul de la probabilité p p : probabilité que la différence observée soit due uniquement au hasard p représente le risque de faire une conclusion erronée si l'on décidait de conclure On ne conclut que si ce risque d'erreur est suffisamment petit

Test statistique Seuil de risque de conclusion erronée acceptable seuil de risque alpha = 5% p < 5% on prend le risque de conclure p > 5% on ne conclut pas

Différence non significative Absence réelle d'effet Résultat non significatif ? Manque de puissance Impossible de conclure Ne pas conclure à l’absence de différence «L’absence de preuve n’est pas la preuve de l’absence»

Attention message ! Ne pas pêcher de poisson dans une rivière ne signifie pas qu’il n’y en a pas par analogie Ne pas conclure d’un test non significatif qu’il n’y a pas de différence entre les groupes !...

Intervalle de confiance Différence = -6% IC 95% = [-8%,-4%] Il y a 95% de chance que la vraie valeur de la différence soit entre -8% et 4% reflète l'incertitude de l'estimation Intervalle de confiance a une prob de 95% d'inclure la vraie valeur -6 a/2 m1-m2 -8 -4

Dualité intervalle de confiance - test statistique -7.5% -5.0% -2.5% 0.0% 2.5% Différence non significative

Dualité intervalle de confiance - test statistique -7.5% -5.0% -2.5% 0.0% 2.5% Différence significative

NOMBRE DE SUJETS Pour diminuer le nombre de sujets nécessaires augmenter la fréquence du critère de jugement - critère composé - critére intermédiaire - sujets à risque - allongement de la période de surveillance augmenter la différence espérée diminuer la variabilité de la mesure diminuer la puissance

DETERMINATION DE L’EFFECTIF ANALYSE STATISTIQUE Exemple ALLHAT Puissance 83 % de détecter une diminution de 16 % du risque de critère primaire sous chlorthalidone avec un risque alpha 0.017 (= 0.05/3 pour ajuster sur 3 comparaisons : inhibiteur calcique, inhibiteur de l’enzyme de conversion, alpha bloquant)

ANALYSE STATISTIQUE METHODOLOGIE EXEMPLE soit un essai où 100 patients ont été attribués par randomisation au groupe A et 100 au groupe B . Au cours de l’essai, 10 abandonnent leur traitement dans le groupe A, tandis que dans le groupe B, 5 abandonnent le traitement et 5 reçoivent en fait A. Comment analyser ces données ?

Analyses en Intention de Traiter à privilégier Dans les essais “pragmatiques” comparant des strategies analyser Tous les patients randomisés dans leurs groupes d’allocation indépendamment du traitement qu’ils ont en fait reçus (100 A et 100 B) Permet une comparaison non biaisée des stratégies

Analyses en Intention de Traiter à privilégier +++ Analyse per-protocole : compare les groupes effectivement traités dans les termes du protocole (90 A et 90 B). Mais la comparabilité originelle n’est pas garantie (2 fois plus de patients abandonnent A que B) : cette analyse comporte donc un grand type de biais

Analyses en Intention de Traiter à privilégier +++ Analyse per-protocole : compare les groupes effectivement traités dans les termes du protocole (90 A et 90 B). Mais la comparabilité originelle n’est pas garantie (2 fois plus de patients abandonnent A que B) : cette analyse comporte donc un grand type de biais Exemple : ALLHAT Les données ont été analysées selon le groupe alloué par randomisation, indépendamment des traitements suivis en cours d’étude ‘intention de traiter”

ALLHAT : Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial Résultat sur le critère principal : absence de différence significative 0,20 - 0,16 - 0,12 - 0,08 - 0,04 - 0 - 1 2 3 4 5 6 7 chlorthalidone amlodipine lisinopril Années jusqu’à l’événement coronaire Taux cumulé d’événements coronaires Taux cumulé d’événements pour le critère principal (décès coronaire ou IDM non fatal) ALLHAT officers. JAMA 2002; 288: 2981

Taux de survenue d’événements validants (% par an) ALLHAT : Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial Taux de survenue d’événements validants (% par an) Groupe de randomisation chlorthalidone lisinopril amlodipine IDM ou mort coronaire Mortalité toutes causes Tout événement coronaire AVC Tout événement CV 1,91 2,88 3,32 0,93 5,15 1,90 2,87 3,47 1,05 5,55 1,88 2,80 3,32 0,90 5,33 p=0,02 p<0,001 ALLHAT officers. JAMA 2002; 288: 2981

Evolution de la PAS et de la PAD (valeurs moyennes / années de suivi) ALLHAT : Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial Evolution de la PAS et de la PAD (valeurs moyennes / années de suivi) PAS moyenne PAD moyenne mmHg mmHg 150 - 90 - chlorthalidone amlodipine 145 - 85 - lisinopril 145 - 80 - 135 - 75 - 130 - 70 - 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 Années de suivi Années de suivi ALLHAT officers. JAMA 2002; 288: 2981

QUANTITES D’EFFET (1) IDM Pas d’IDM Total Médicament M 100 900 1000 Placebo P 200 800

QUANTITES D’EFFET (2) Incidence des IDM sous placebo : Ip = 20 % Pas d’IDM Total Médicament M 100 900 1000 Placebo P 200 800 Incidence des IDM sous placebo : Ip = 20 % Incidence des IDM sous médicament : Im = 10 % Risque relatif = RR = Im/Ip = 0.1/0.2 = 0.5 RRR : réduction relative du risque = 1-RR exprimé en % = 1-0.5 = 50 % RAR : réduction absolue du risque : Im-Ip = 0.1-0.2 = -0.1. Le traitement évite 10 % d’IDM NST : nombre de sujets à traiter : : nombre de patients à traiter pour prévenir En moyenne UN résultat défavorable (ici, 1 IDM) = 1/RAR = 1/0.1 = 10

En résumé: Essai clinique contrôlé Allocation aléatoire Groupe contrôle (témoin) Groupe traité Double insu effet des facteurs confondants connus ou inconnus + effet du traitement Analyse en intention de traiter La différence entre les groupes est due au traitement

Démarrage d’un essai clinique CPP Avis favorable Promoteur N° Eudract Début Taxe de l’essai Dossiers ANSM Autorisation Base de données Européenne Délais fixés – procédure parallèle possible 69

1. Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé ANSM1 + CPP 2 ANSM ARS 6 1. Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé 6 Agence Régionale de Santé