Meilleure efficience dans la prescription de 2 anti-cholestérol Rosuvastatine (CRESTOR) Ezetimibe (EZETROL / INEGY)

Efficience dans la prescription La décision va-t-elle entraîner un gain ou une perte de chances pour le patient ? Prescrire une statine ? Ne pas prescrire ? Pour quel patient ? Avec quel taux de LDL ? Si on prescrit, on prescrit laquelle ? A quelle dose ? Avec un objectif de LDL? Si on prescrit un régime, lequel ?

Savoir de quoi on parle Théorie : un médecin bien informé, de manière indépendante, est probablement moins dangereux qu’un médecin mal informé, toutes choses égales par ailleurs Mais suffit-il de lire la revue PRESCRIRE pour être bien informé ? C’est une base INDISPENSABLE !

Quelques idées reçues Une statine serait un anti-cholestérol Le LDL serait un « mauvais » cholestérol Les LDL pourraient construire les plaques d’athérosclérose Le HDL serait un « gentil » cholestérol Les statines agiraient majoritairement en abaissant les LDL et en augmentant les HDL Les essais cliniques, bien faits, nous informent

1) Une statine n’est pas seulement un inhibiteur du cholestérol Une statine inhibe la première réaction d’un métabolisme complexe, celui du mévalonate. Pour faire tomber un fruit (innocent), on coupe un arbre précieux au niveau du tronc. Le métabolisme du mévalonate implique le coenzyme Q10 (énergie cellulaire) et de nombreuses molécules impliquées à la fois dans le métabolisme et la vie cellulaire, l’inflammation et l’immunité

Couper le tronc pour détruire un fruit Co-enzyme Q10 Et si ce fruit n’était pas coupable… CHOLESTEROL FARNESYL Protéine TAU Facteur Nucléaire Kappa B Séléno-protéines MEVALONATE

1) Une statine n’est pas seulement un inhibiteur du cholestérol Les statines agissent ici Le cholestérol est là

2) Le LDL n’est pas du « cholestérol » Il y a plusieurs types de LDL et 2 profils (A et B) Chaque LDL est un petit sous-marin complexe Le Chol. libre est en carrosserie Le Chol. estérifié est en cargaison Il possède de nombreuses molécules différentes : Un lipidome : PL, TG, vitamines A, D, E, K Un protéome : nombreuses prot. associées

2) Le LDL n’est pas du « cholestérol » Plus de très nombreuses protéines associées qui jouent de multiples rôles : COAGULATION IMMUNITE Triglycérides Vitamines liposolubles A D E K

3) LDL et plaque d’athérosclérose Lien : athérosclérose => « maladie » : pas direct Les articles récents d’anatomo-pathologie montrent que l’athérosclérose ne doit pas être confondu avec le Syndrome Coronaire Aigu Et le lien : LDL => athérosclérose est faible Une plaque contient de nombreuses débris cellulaires, dont du cholestérol libre (qui provient des hématies incorporées à la plaque par hémorragies)

3) LDL et plaque d’athérosclérose Le lien entre LDL et « maladie » est donc faible, indirect

4) Le HDL serait « gentil » : parfois Il y a plusieurs sous-fractions de HDL Les essais visant à augmenter le HDL par des médicaments (cetrapib, niacine) : ECHEC Des études montrent que les personnes ayant déjà eu un accident cardiovasculaire, ou du diabète, ont du « mauvais » HDL Chaque HDL est associé à un lipidome et à un protéome, responsables de sa fonction

4) Le HDL serait « gentil » = simplisme

5) L’action des statines Leur action a été associée à la baisse du LDL mais, essai après essai, on montre que l’éventuel bénéfice d’une statine n’est pas lié à son action sur les lipides L’action des statines est bien plus complexe que ce que le dogme raconte Baisser les LDL est peut-être même parfois inutile et générateur d’effets secondaires

6) Les essais cliniques nous informent Imaginons un essai clinique (R C itt DAv) : athlètes avec baskets A : 2h15 athlètes avec baskets B : 2h30 Les athlètes A courent le marathon plus vite que les athlètes B (significatif) Et vos patients mettent combien de temps ? Et si le sponsor vend la marque A ?

AMM et médicaments sans preuve Pour obtenir l’AMM, les essais utilisent parfois des critères de substitution (glycémie, tension, LDL), des études chez les animaux, des études cliniques non randomisés, non contrôlées, sans double aveugle C’est devenu « habituel » : des AMM sont attribués à des médicaments sans preuve scientifique solides

Après l’AMM, le marketing continue Après avoir obtenu l’AMM, les labos promettent qu’ils feront d’autres essais. Parfois il ne le font pas. Parfois on attend longtemps avant qu’ils le fassent Ce sont alors des essais post-AMM, destinés à élargir le marché ou à renforcer la prescription: ce sont des essais MARKETING

Cas de l’ezetimibe (Inegy / Ezetrol) A obtenu son AMM le 26 novembre 2003 N’a aucune preuve de son efficacité ENHANCE (2008) : négatif (+ immense scandale) SEAS (2008) : négatif (S40+Ez10) ARBITER 6-HALTS (2010) : “bidon” et négatif SHARP (2010) : négatif (S20+Ez10) Médicament jamais testé seul des “preuves” en 2013 ? => IMPROVE IT (S40+Ez10) Basé sur le dogme du “lower is better”

Avis de la revue PRESCRIRE En monothérapie, quand une statine n'est pas utilisable, l'intérêt de l'ézétimibe (Ezetrol° ou autre), un inhibiteur de l'absorption intestinale du cholestérol, n'est pas établi sur des critères cliniques. Associer l'ézétimibe à une statine expose notamment à une augmentation de la fréquence des atteintes musculaires. Un effet cancérogène est suspecté avec l'ézétimibe. (n° 251, p. 409) (n° 276, p. 651-2 sur le site Prescrire) (n° 350 suppl., 2-6-5) (n° 317, p. 187) ©Prescrire 19 février 2013

Cas du Crestor (rosuvastatine) AMM obtenu le 11 juin 2003, sans aucune preuve (sur critère de morbi-mortalité) à l’époque Un marketing très spatial : Polaris, Comets, Centaurus, Pulsar, Explorer, Discovery, JUPITER, Meteor, Aurora, Astronomer Est-ce encore de la science ?

Les essais récents sur le CRESTOR Des essais tous « négatifs » (commercialement) : CORONA (2007) METEOR (2007) GISSI-HF (2008) JUPITER (2008) AURORA (2009) ASTRONOMER (2010) Une molécule en tête des ventes, après le TAHOR, car elle abaisse beaucoup les LDL

PRIMUM NON NOCERE 1) Les statines sont-elles bien tolérées ? Quels sont les patients les plus à fragiles face aux éventuels effets secondaires ? 2) Les femmes ? 3) Les personnes âgées ? 4) Les statines ont-elles un côté obscur ?

1) Les statines : bien tolérées ? On ne sait pas grand-chose là-dessus. Les essais cliniques sous-estiment d’un facteur 100 à 1000 la dangerosité des statines Certains allèles prédisposent des patients à plus de risques que les autres Faut-il mettre des statines dans le Mac Do ?

1) Les statines : bien tolérées ? Certains docteurs proposaient les statines dans l’eau du robinet. D’autres voudraient les associer au Mac Do Invitation à voir son médecin

2) Patients fragiles : les femmes Une femme n’est pas un homme : ni par la physiologie, ni par le mode de vie. Les hommes sont plus nombreux que les femmes à mourir d’une cardiopathie ischémique ou d’un infarctus aigu du myocarde, mais l’insuffisance cardiaque et les maladies vasculaires cérébrales frappent davantage les femmes que les hommes. Les femmes sont à « risque moindre », donc elles bénéficient moins d’un éventuel bénéfice des statines

3) Patients fragiles : personnes âgées Il faut être prudent avec les personnes : âgées (et surtout les femmes âgées) de petite taille et d'aspect frêle qui ont plusieurs maladies qui ont plusieurs traitements (risques x 5) qui sont proches d'une opération (avant et après) qui abusent de l'alcool ACC/AHA/NHLBI Clinical Advisory on the Use and Safety of Statins

4) Le côté obscur des statines Les statines ont divers effets secondaires : gastriques,, musculaires, hépatiques, pancréatiques, psychotropes, nerveux, pulmonaires Certains de ces effets ne sont pas détectables par des marqueurs (ASAT/ ALAT, CPK) mais sont pourtant réels (en biopsie). Certains de ces effet néfastes sont PERMANENTS… (même après arrêt de la statine)

4) Le côté obscur des statines Selon PRESCRIRE : Il existe un doute sur un surcroît d'insuffisances rénales avec la rosuvastatine. Cette statine provoquerait un surcroît de diabètes. En 2012, la FDA reconnait enfin que les statines ont certains effets secondaires, qui ont été niés pendant 20 années de marketing intensif : diabètes et pertes de mémoire.

4) Le côté obscur des statines Avec nos cellules, les statines agissent comme une boule de bowling : on ne sait pas combien de précieuses quilles vont tomber… STATINE Molécules précieuses

Ne pas prescrire ? Et si d’autres solutions existaient parfois ?

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