Le Laboratoire d’Epidémiologie et de Santé Publique UCB-Lyon1 Résultats sélectionnés P. Vanhems, PU-PH

Epidémiologie et maladies infectieuses Application des méthodes épidémiologiques dans le cadre de: L’infection par le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) Des infections nosocomiales

Cohorte de cohortes 5_Cs study : Genève (SHCS), Lyon, Montréal, Seattle, Sydney EuroSIDA (CE) : cas prévalents, cas incidents (52 sites, n=20000, Lyon H-D) CASCADE [Concerted Action from Seroconversion to AIDS and Death in Europe] (CE) : séroconverteurs (n=12000, Cohorte suisse, Lyon H-D, HEH)

Questions Déterminants associés à l’infection? Déterminants associés à la progression de l’infection et/ou la sévérité de l’infection?

Plan Infection à VIH et primo-infection à VIH Principaux résultats Thèmes de recherche futurs

Infection à VIH et primo-infection à VIH Principaux résultats Thèmes de recherche futurs

Infection à VIH

Infection à VIH-SIDA Infection SIDA Décès Exposition Infection aiguë

Progression vers le SIDA Statut immunitaire avant l’infection Facteur génétiques (HLA, récepteurs des chémokines) Infection aiguë Age, mode d’acquisition du VIH Souche virale? Traitements (antirétroviraux, prophylactiques) Co-infections (par ex: VHC) ...

Thématique de recherche Lien entre évènements précoces et tardifs concernant une pathologie infectieuse chronique: exemple le VIH Les dès sont-ils jetés lors de la phase aigue?

Décrire (1) Approche univariée

Description de l’infection aigüe à VIH Sd. pseudo-mononucléosique (1985) Résultats de petites séries (1994) Importance individuelle : prise en charge, bilans d’autres MST Importance de santé publique : patients très contagieux d’où contribution à la diffusion de l’épidémie Acute HIV-1 Disease as a Mononucleosis-like Illness: is the Diagnosis too Restrictive? Clin Infect Dis, 1997

Méthode Etude prospective Multicentrique : Genève (n=80) - Sydney (n=138) Protocole standardisé Statistiques descriptives

Fréquence et durée des signes et symptômes reportés chez plus de 25% des 218 patients Durée moy. Durée méd. m-M (jours) (jours) (jours) Signes et symptômes N % (N) Reportés >50% des pat. Fièvre >38 °C 168 77,1 16,9 (162) 14,0 3,0 -184,0 Asthénie 143 65,6 23,7 (139) 18,0 1,0 -184,0 Eruption cut. 123 56,4 15,0 (117) 11,0 1,0 - 73,0 Myalgies 119 54,6 17,7 (112) 11,0 2,0 -184,0 Céphalées 111 50,9 25,8 (108) 13,0 2,0-chron. Reportés 25%-50% des pat. Pharyngite/angine 96 44,0 12,2 (90) 8,0 1.0 - 51,0 Adénopathie cervicale 85 39,0 15,1 (8) 12,0 3.0 - 32,0 Arthralgies 67 30,7 22,6 (64) 15,0 3.0 -184,0 Ulcer buccal 63 28,9 13,4 (63) 8,0 1.0 - 85,0 Odynophagie 61 28,0 16,3 (58) 14,0 2.0 - 48,0

Frequence et durée des signes et symptômes reportés chez plus de 5% des 218 patients Durée moy. Durée méd. m-M (jours) (jours) (jours) Signes et symptômes No % (N) Reportés >5% des pat. Adénopathie axil. 53 24,3 164,1 (6) 13,5 1,0-chron. Perte de poids 52 23,9 29,0 (49) 19,0 3,0-chron. Nausée 52 23,9 17,8 (50) 14,0 2,0 - 109,0 Diarrhée 50 22,9 12,5 (47) 8,0 1,0 - 39,0 Sueurs nocturnes 48 22,0 14,8 (45) 10,0 3,0 - 57,0 Toux 48 22,0 18,4 (48) 12,5 2,0 - 184,0 Anorexie 46 21,1 14,6 (44) 10,0 2,0 - 68,0 Adénopathie inguin. 44 20,2 8,5 (2) 8,5 7,0 - 10,0

Conclusion primo-infection à VIH (ou infection aiguë symptomatique) Importante hétérogénéité du syndrome de primo-infection à VIH (ou infection aiguë symptomatique) < 20% des patients présentent un tableau de mononucléose infectieuse Les raisons associées à cette hétérogénéité clinique sont encore mal connues

Etude des déterminants Causalité? Etude des déterminants

Sévérité de la primo-infection à VIH et pronostic : un effet dose-réponse Severity and prognosis of acute HIV-1 illness : a dose response relationship, Clin Infect Dis, 1998

Risque relatif ajusté de progression vers le SIDA et le décès selon le score de sévérité de l’infection aigüe Infections non SIDA SIDA Décès Score N RR IC 95% p RR IC 95% p RR IC 95% p 0 52 1,00 1,00 1,00 1-2 77 1,26 0,66-2,38 0,47 0,95 0,47-1,89 0,98 1,34 0,57-3,15 0,49 3-4 102 1,39 1,01-1,92 0,03 1,10 0,78-1,55 0,58 1,34 0,93-1,93 0,11 5-6 28 1,80 1,34-2,40 0,0001 1,37 1,01-1,89 0,04 2,05 1,27-3,32 0,003

Progression vers le SIDA en fonction du score Infection aigüe Médiane (a) 3 ans 5 ans 7 ans p (IC 95% ) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) Asymptomatique 7,6 2% 18% 37% (6,5 - 8,7) (1 - 6) (4 - 27) (20 - 55) Score = 1-2 7,3 12% 31% 35% (7,0 - 9,2) (4 - 21) (16 - 46) (19 - 50) Score = 3-4 6,7 5% 37% 74% (3,9 - 9,5) (1 - 10) (20 - 54) (31 - 69) Score = 5-6 4,4 26% 54% 100% 0,03 (3,2 - 5,5) (4 - 29) (26 - 82) (58 - 100)

Discussion et conclusion Effet dose-réponse entre le nombre de symptômes au moment de la primo-infection et le pronostic Facteurs pathogéniques impliqués dans la sévérité des symptômes au moment de l’infection aigüe restent mal connus: Hôte Agent Environnement

Etude des déterminants (2) Causalité ? Etude des déterminants (2)

Evolution du pouvoir pathogène du VIH au cours du temps? La perte des CD4 semble associée à l’année d’infection,en tenant compte du sexe et du facteur de risque. Perte moins importante pour les hommes toxicomanes Perte plus importante pour les femmes non toxicomanes The rate of the CD4+ loss is associated with the year of HIV-1 seroconversion among patients enrolled in the Swiss HIV Cohort Study, J Infect Dis, 1999

Etude des déterminants (3) Causalité ? Etude des déterminants (3)

La sévérité de la primo-infection (PI) à VIH joue un rôle sur le pronostic Pouvons-nous explorer la phase qui précède la primo-infection à VIH?

Incub. PI PI SIDA Décès Début Fin Infection

La durée de l’incubation de la primo-infection à VIH et la durée de la primo-infection à VIH sont des facteurs indépendants de progression vers le SIDA The incubation of acute HIV infecton and the duration of acute HIV infection are independent predictors of progression to AIDS, J Infect Dis 2000

Objectif Déterminer si le temps qui sépare l’infection par le VIH du début des symptômes de la primo-infection à VIH est un facteur indépendent de la progression vers le SIDA après ajustement sur la durée de la primo-infection à VIH

Progression vers le SIDA selon la durée de l’IncPI 1.0 .9 .8 .7 Inc AHI<21.5 d .6 % without progression to AIDS .5 Inc AHI>21.5 d .4 .3 p=0.03 Log-rank test .2 .1 0.0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Time from acute HIV infection (Years)

Discussion (3) Différences : capacités réplicatives du VIH interaction VIH - muqueuses réponse immune initiale facteurs génétiques

Conclusion Durée PI et de l’IncPI sont associées au pronostic. Investigations nécessaires chez les patients ayant une courte IncPI. Place essentielle des évènements précoces sur le pronostic de l’infection à VIH.

Incubation de la PI The Incubation Period of Acute Retroviral Syndrome as a Multistep Process: A Parametric Survival Analysis JAIDS 2004;37: 1529-33

Parameter estimates and goodness-of-fit tests for parametric survival models of incubation of acute HIV infection Model Scale () Shape () 2 df* p-value Exponential 0.038 - 53.31 18 2.10-5 Weibull 29.319 1.951 24.85 17 0.098 Gamma 0.102 2.697 17.92 17 0.394 Lognormal 3.089 0.623 15.62 17 0.551 *degrees of freedom

Une approche paramétrique permet une description plus précise de l’incubation de la PI Modèle Gamma : 3 stades? Infection : passage de la barrière cutanéo-muqueuse Réplication au niveau des cellules cibles (monocytes, macrophages, lymphocytes) Dissémination

En amont de l’infection? Rôle de l’hôte? Rôle de l’environnement? Rôle du virus?

Impact de la personne source Impact of the HIV disease stage of the source patient on the severity and biological features of acute HIV infection (AIDS, 2002:16:2234-36) N= 43 couples (Genève, Lyon, Montréal, Sydney et Milan) 1ers résultats : CD4 à 3 mois sont plus bas lorsque la personne source présente un SIDA

Echanges-collaborations avec le laboratoire de biométrie

Incubation et modélisation Modèles mathématiques appliqués aux distributions de survenue d’évènements au cours du temps Extrapolations des évènements pathogéniques (viraux, bactériens) survenant pendant les phases d’incubation des infections à partir des observations disponibles Modèle animaux (FIV) ↔ modèles humains (VIH)

FIV  HIV

Feline immunodeficiency virus: an interesting model for AIDS studies and an important cat pathogen. M Bendinelli, et al. Transmission and immunopathogenesis of FIV in cats as a model for HIV. Burkhard MJ, Dean GA.

An experimental study of primary feline immunodeficiency virus infection in cats and a historical comparison to acute simian and human immunodeficiency virus diseases. Dua N, et al Primary stage of feline immunodeficiency virus infection: viral dissemination and cellular targets. Beebe AM, et al.

HIV-FIV Etude des stades précoces de l’infection à VIH et impact sur le pronostic Etude des stades précoces de l’infection à FIV et pronostic? Stades précoces = incubation, infection aigue Exposition répétées au FIV Dynamique virale? [Agent] Dynamique de la réponse immune? (lymphocytes, etc.) [Hôte] Dynamique…… d’autres variables ? Place de la génomique et de certains polymorphismes

Identification de facteurs associé à des incubations longues Identification de variables associées à des incubation courtes (facteurs favorisants) Identification de facteurs associé à des incubations longues Latence mais événement attendu Latence avec possibilité d’éviter la survenue de l’évènement Dynamique des épidémies dans la population Diffusion d’un agent infectieux dans une population: épidémies d’infections nosocomiales

Etude des co-infections Etude de la séquence d’évènements (+/- indépendants) et de leur impact sur le pronostic Exemple: Séquence d’infections opportunistes pour le VIH Séquence d’infections nosocomiales chez un même malade Facteurs/déterminants associés Etude des co-infections Dynamique virale en cas de présence de 2 virus : Ex : VIH + VHC : mauvais pronostic de l’infection VIH VIH + GBV-C : meilleur pronostic pour l’infection à VIH VIH + VHC+GBV-C: ? Modèles de réplication virale et pathogénie?

Effects of co-infection with hepatitis C virus and GB virus C on CD4 cell count and HIV-RNA level among HIV-infected patients treated with highly active antiretroviral therapy. Voirin N, et al (DEA Biomath.)

Nouveaux modèles épidémiologiques? Adaptation des modèles existants? Rapidité de l’évolution des agents et des populations susceptibles (1/stationnarité!) Importance des phénomènes précoces au cours d’une maladie infectieuse à risque de chronicité : VHB, VHC, TBC, EBV, MCJ,... épidémiologie des phases aigües des maladies chroniques (asthme, diabète, etc.) Maladies chroniques d’origine infectieuses? Interaction forte : clinique-biologie-épidémiologie-biostatistiques-sociologie-anthropologie