Physiologie Endocrinienne David.Taïeb Service Central de Biophysique et de Médecine Nucléaire CHU Timone INSERM U624, Parc Scientifique de Luminy
Endocrine, Hormone AUTOCRINE PARACRINE ENDOCRINE Hormone
Hormones et Récepteurs Hormones peptidiques agissent via récepteurs membranaires Hormones stéroïdiennes agissent via récepteurs nucléaires
Les Organes Endocrines Epiphyse Hypothalamus Hypophyse Thyroïde Parathyroïdes Surrénales Pancréas Ovaires Testicules
Caractéristiques Boucles de régulation Rythmes circadiens
Axe corticotrope 8h 20h 8h Rythme circadien du cortisol
Pathologies Endocriniennes Hypofonctionnements (auto-immunes) Hyperfonctionnements d’origine auto-immune ou tumorale Les tumeurs non fonctionnelles Anomalies géniques intéressant les récepteurs ou voies de signalisation (protéine G) à l’origine de syndromes d’insensibilités ou d’hyperfonctionnements
Hypophyse
Hypophyse et hypothalamus Sinus caverneux Chiasma optique Selle turcique
Système hypothalamo-hypophysaire Neurones SO et PV Post-HP Capillaires AVP, ocytocine ACTH, LH/FSH, PRL, GH, TSH Neurones à Releasing Hormones Anté-HP Système Porte Hypothalamus
Excès de GH: Acromégalie
Syndrome de Cushing
Thyroïde et Parathyroïdes
Unité fonctionnelle: le follicule Les colloïde est constituée de thyroglobuline (Tg), le précurseur des hormones thyroïdiennes. La Tg est une glycoprotéine de 660 KDa. Les hormones thyroïdiennes (T3 et T4) proviennent de la protéolyse de la Tg.
Les hormones thyroïdiennes Effets tissulaires multiples: métabolismes, thermorégulation, activité SNS, développement SNC chez foetus Ce sont des hormones iodées On distingue: Thyroxine= T4 Triiodothyronine= T3 La thyroïde synthétise surtout de la T4 L’effet tissulaire passe par la T3 La T3 provient de la conversion périphérique de T4 en T3 (5’ déiodases) Le récepteur est nucléaire (THRα, THRβ) La synthèse des hormones thyroïdiennes est sous la dépendance de la TSH, elle-même contrôlée par la T3.
Les hormones thyroïdiennes Les hormones thyroïdiennes sont synthétisées à partir de la tyrosine et de l’iode DIT+DIT= T4; MIT+DIT= T3 Dans la circulation, elle sont liées à des protéines vectrices (dont la TBG)
Biosynthèse I- RE Lumière Membrane apicale Endo Noyau Lys-Endo NIS P 2Na+ I- 2 K+ Noyau ATP 2 Na+ RE G DUOX TPO H2O2 I- T4 MIT Lys-Endo Lumière MIT DIT Membrane basolatérale NIS: Sodium/iodide symporter Na/K ATPase Membrane apicale DUOX: Dual oxydases P: Pendrin TPO: Thyroperoxidase Endo TG DIT
Le NIS Sites de N-glycosylation Extracellulaire Intracellulaire II III I IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII 2 4 6 8 10 12 14 1 3 5 7 9 11 13 Sites de N-glycosylation Extracellulaire Intracellulaire 79 86 157 163 217 241 303 340 411 417 468 522 37 54 111 136 182 191 260 286 368 388 438 444 550 643 hNIS: 19p12-13.3, 643 aa, precurseur 56 kDa, formes glycosylées jusqu’à 87kDa, 13 TMD
Iode Indispensable à la synthèse des hormones thyroïdiennes, qui régulent le développement neurologique jusqu’à son achèvement (vers 14 ans). Chez l’adulte et la femme enceinte, les besoins sont de 150 g/j et 200 g/j, respectivement. Il convient de supplémenter la femme enceinte en iode (comme pour le fer). Les enfants nés d’une mère avec un apport insuffisant en iode ont une baisse de QI (jusqu’à 10 points). Le sel domestique enrichi contient 10 à 15 g/g d’iode. Les produits d’origine marine (17-330 g/100g), le lait et les produits laitiers (2,8 à 50 g/100g) et les œufs (9 à 52 g/100g) sont des source importantes d’iode.
Parathyroïdes
PTH sérique, % du Maximum Relation Ca ionisé/PTH 120 CaSR [Ca2+] 100 A1 80 PTH sérique, % du Maximum 60 PTH (A1+D1)/2 Set-point PTH 40 20 D1 PTH(1-84) 1.00 1.10 1.20 1.30 1.40 1.50 Calcium ionisé, mmol/L
Plasma membrane localization, Récepteur sensible au Ca 1 2 3 4 5 6 7 Dimérization Calcium Calcimimetiques Phospholipase C Plasma membrane localization, desensibilization
Récepteur sensible au Ca (Rca) Homéostasie Calcique Parathyroïde Récepteur sensible au Ca (Rca) RCa Rein Os TD Ca2+ PTH VitD Le calcium ionisé régule sa propre concentration via un récepteur sensible au calcium (Rca) situé sur les cellules parathyroïdiennes et le tubule rénal. La parathormone (PTH) agit directement (rein, os) et indirectement (via 1OHase rénale) sur le métabolisme du calcium.
Surrénales
Les surrénales
Les surrénales La corticosurrénale Production d’aldostérone, de cortisol et d’androgènes à partir du cholestérol La Médullosurrénale Production de catécholamines à partir de la tyrosine
ACTH AII Stéroïdogénèse surrénalienne Cholesterol Progesterone 17OH-Prog Androstenedione Aldostérone Pregnenolone 17OH-Preg DHEA Cortisol 21OHase AII Glom. Fasc. Ret.
Le Cortisol Métabolisme glucidique Réponse immunitaire Réponse au « stress » Mémoire, apprentissage et comportement
Aldostérone RM Cortisol RG Spécificité de l’aldostérone vis-à-vis des glucocorticoïdes Aldostérone RM Cortisol RG Il y a environ 100 fois plus de glucocorticoïdes (GC) que de minéralocorticoïdes (MC), donc les GC devraient occuper les RM. Système de protection: La 11 hydroxystéroïde deshydogénase (11HSD) hydrolyse le cortisol en cortisone, inactive sur le RM. L’aldostérone à une fonction OH libre en C11 qui la rend insensible à l’action de la 11HSD.
11-hydroxysteroid Deshydrogénase HO 11 OH Cortisol Cortisone CH3 CH2OH
Aldostérone et réabsorption du sodium Sang Lumière Cellule Principale RM Canal apical sodique canaux Pompes Synthèse protéique Translocation K sécrété Na réabsorbé A II hypokaliémie La réabsorption distale de sodium est finement régulée par l’aldostérone. Cette régulation porte sur 2 à 3% du sodium filtré.
Appareil juxta-glomérulaire Appareil juxta-glomérulaire (AJG): formé par les cellules situées dans la média de l’art. afférente. Il fabrique la rénine. Les cellules de la macula densa recueillent les signaux dépendant de la composition de l’urine qui interviennent dans la sécrétion de rénine.
Contractilité cardiaque Système rénine-angiotensine Baisse de la PA Diminution de P art. aff. AJG: Rénine Angiotensinogène Angiotensine I (Foie) ECA (Poumons) Angiotensine II VC Art. eff Sécrétion Aldo Soif AVP Contractilité cardiaque Restauration de la PA
Médullosurrénale La dopamine est synthétisée dans les neurones dopaminergiques du SNC et la médullo-surrénale. La DOPA décarboxylase catalyse la décarboxylation de la L-3,4- dihydroxyphenylalanine (DOPA) en dopamine, de L-5-hydroxytryptophane en sérotonine et de tryptophane to tryptamine.
Pancréas
Glucagon Insuline Somatostatine PP Le Pancréas Endocrine Glande mixte: exocrine (acini) et endocrine (îlots de Langerhans) Hormones et Glycémie Hormone hypoglycémiante: Pancréas= Insuline Hormone hyperglycémiantes: Pancréas= Glucagon Cortico-surrénale: Cortisol Médullo-surénale: Adrénaline Antéhypohyse: GH îlot Glucagon Insuline Somatostatine PP
Gln G aa TG Insuline Muscle T.A Foie Hormone hypoglycémiante Cibles: muscle, tissu adipeux (TA), foie Augmente captation et utilisation de glucose (G) Preproinsuline Ribosome Proinsuline RE Golgi Peptide signal Insuline Vésicule Espace extracellulaire Vx. sg Muscle T.A Foie G Gln aa TG
Impact de l’élévation du Glucose sur cellule [Ca2+]i 10-7 M à 10-6 M Ca2+ (+) exocytose [ATP]i GLUT2 glycolyse Senseur de glucose glucose (-) K+ KATP Fermeture des KATP dépolarisation Ca2+ VOCs canaux calcium dépendant du potentiel (Voltage-operated Calcium Channels)
Récepteur de l’insuline transporteurs glucose (+) translocation GLUT Autophosphorylation TyrPO4 TRE Expression de gènes cibles (+)
Gonades et Prostate
Folliculogénèse Initiation Croissance basale Sélection du follicule dominant Atrésie Fenêtre de sélection Le capital folliculaire est constitué dès la naissance (environ 2 millions). La Ménopause s’observe lorsqu’il est épuisé. A chaque cycle, un follicule (dominant) est sélectionné parmi 5 à 6 pour l’ovulation. Le stock folliculaire et la vitesse d’épuisement sont génétiquement déterminés.
- Gonadotrophines et Cycle ovarien GnRH LH FSH Prog E2 Hypothalamus Antéhypophyse Ovaires Endomètre LH Prog Ovulation Dominance Corps jaune 1 28 -
Origine des Estrogènes Granulosa Androstenedione Estrone (E1) P450 Aromatase 17HSD Testostérone Estradiol (E2) Tissu Adipeux
LH FSH Les Estrogènes Cel. Thécale Cel. Granulosa Cel. Cible Foie Estradiol (E2) Cholesterol E2 E2 17HSD-2 Pol CA CR R+E 17HSD 17HSD-1 P450 Aromatase A-dione Estrone (E1) E1 E1 Dégradation
Traitement du Cancer du Sein Les estrogènes stimulent la croissance des cellules tumorales et diminuent leur apoptose Approches (combinaison): Diminution des effets génomiques des estrogènes au niveau du sein: SERMs (Selective estrogen receptor modulator, Tamoxifène) Blocage de la production d’estrogènes: inhibiteurs de l’aromatase (anastrozole, letrozole)
Le Testicule Tubes séminifères Tissu interstitiel 1= lumière des tubes séminifères, 2= spermatides, 3= spermatocytes, 4= spermatogonies, 5= Sertoli, 6= myofibroblates, 7= Leydig, 8= capillaires
Tube Séminifère Spermatogénèse= 60j Sous contrôle de la FSH Cellules de Sertoli: rôle nourricier et régulation spermatogenèse (inhibine B qui inhibe la FSH). Rôle aussi dans la différenciation sexuelle par sécrétion de l’hormone antimüllérienne (HAM).
Les Androgènes Testostérone: testicule (cellules de Leydig, sous contrôle LH) DHEA: corticosurrénale Androstènedione: gonades, corticosurrénale Androstérone Androsténolone Dihydrotestostérone (DHT): produit à partir testostérone par l’action de la 5-réductase dans prostate, testis et follicule pileux, notamment Testostérone DHT 5-réductase DHT= Hormone active
Action des Androgènes dans la Prostate Testicule Corticosurrénale TESTO
Dépistage du CaP
Suppression Androgénique Labrie et al