Système nerveux périphérique et Infection par le VIH Dr. Jean-Marie MUSSINI Centre de Référence des Maladies Neuro-Musculaires rares NANTES-ANGERS Hôtel-Dieu, CHR NANTES Bordeaux, 26 Mars 2009

Ce que nous apprend l’histoire

HISTORIQUE 1983 : SNIDER, descriptions des premiers cas 1988 : DALAKAS et De la MONTE : premières synthèses Neuropathies cliniquement définies : MILLER : 10 à 15% des ARC CORNBLATT, SO : 30 à 35 % des SIDA La fréquence est-elle inversement proportionnelle au chiffre des T-CD4? Elle l ’a été… Neuropathies électrophysiologiquement détectées : BARHON, GASTAUD : 70 à 90% des sujets HIV+ 20 ans après… même constat Seules les étiologies ont changées de proportion dans les pays occidentaux

Le Cheval de Troie Système nerveux central Système nerveux Périphérique

Neuropathie sensitive Infection rétrovirale Indirecte Directe PRN Mononévrites inaugurales Vascularites Colonisation du SNP Co-infections DILS Multinévrites PRN Restauration immune? Neuropathie sensitive tardive Carences Toxicité médicamenteuse

Mécanismes Polyneuropathie sensitive Infection rétrovirale (macrophagique) Polyneuropathie sensitive Infections opportunistes: C.M.V. VZV, EBV Oncologiques : Méningoradiculites Lymphomateuses Immunodéficience VIH Polyradiculonévrites aigües et chroniques Dysimmunité Vascularites DILS, restauration immune Cytokines thérapeutiques Malabsorption Cachexie Effets non-spécifiques Cytopathie mitochondriale des A.N. Toxicité des antimitotiques & antibiotiques Toxicité médicamenteuse

L ’ATTEINTE AXONALE

L ’ATTEINTE MYÉLINIQUE

Mécanisme supposé de la Neuropathie au V.I.H. Corne Postérieure De la Moëlle épinière Extension sur le tronc nerveux La GP 120 semble pouvoir être captée par l’axone et transportée par les flux axonaux. Elle activerait in situ dans le corps neuronal la voie de la Caspase-3 responsable d’une apoptose cellulaire. (Ahmed F., MacArthur L. et Al 2009)

Le SNP maltraité par nos médicaments

Mécanisme supposé des Neuropathies toxiques Action directe sur le métabolisme neuronal (1): Analogues nucléosidiques & -polymérase mitochondriale ( POL-G). Altération de l ’agrégation de la tubuline pour les Alcaloïdes de la Pervenche (2) Conséquence : altération du flux axonale et de la survie distale (3); Apparition d ’un phénomène de Dying-back : axonopathie longueur dépendante Plus rare : Altération myélinique 1 Vx 2 4 1 Vx 3 Possible : Induction d ’une réaction « auto-immune »(4) : Agression par des lymphocytes et macrophages activés : Polyradiculonévrite. Antirétroviraux et restauration immune, Interféron , interleukines

Le SNP victime de nos succés

Les neuropathies inflammatoires induites par l’Interféron  et l’IL2 Elles apparaissent dans un contexte précis. Il s’agit le plus souvent d’une polyradiculonévrite ou d’une polyneuropathie rapidement progressive et symétrique. Avec l’interféron, il s’agit souvent d’une polyneuropathie douloureuse.

La restauration immune Mal (re)connue pour le SNP. Les rares cas décrits seraient des PRN …. C’est encore une fois le contexte qui fait le diagnostic. La réaction « hyperimmune » serait dirigée contre le VIH? Le tableau est dit être celui d’une PRN : Nuance?

Toxicités Les AN : Toxicités relatives ( théoriques) : ddC> ddI>d4T>3TC « mt-DNA depleting neuropathy » Dalakas 2001 prouvée pour le ddC. « coasting phenomenon » : poursuite de l ’aggravation à l ’arrêt de l ’analogue nucléosidique Les autres : Les Anti Protéases innocentés L’a-Interféron, ,(l’IL2) : induction d’une réaction immune Tous : Implication dans les accidents de Restauration Immune

La sensibilité aux traitements est aussi fonction : D’une sensibilité individuelle ( Base génomique nucléaire et/ou mitochondriale) Des associations utilisées( potentialisation) De l’existence d’une pathologie antérieure sensibilisante ( alcoolisme, diabète…) De l’ancienneté du traitement ( dose/ Effets cumulés) Ne dépend pas ( plus) : Du degré d’immunodépression et donc du taux de CD4

Chronologie des événements Vitesse d’installation Distinguer ce qui est Neuropathie due au VIH et toxicité médicamenteuse relève de l’analyse clinique : Chronologie des événements Vitesse d’installation Le taux de CD4+ ou la charge virale n’interviennent pas L’élévation des lactates sériques est un indicateur. Ne pas négliger le rôle toxique dans certaines conditions d’exercice : 30% des patients traités et suivis en Ouganda ( Stavudine) 2% d’hyperlactacidémie ( 21% mortelles) à Johannesburg

Quelles atteintes à quelle époque? Trithérapie « HAART » AZT d4T Ère descriptive 1aire Iatrogènes ? VIH Co-infect. 1980 1983 1987 1993 1996 2000 2008

Résumons l‘Histoire Au tout début il y a le vilain virus et la Neuropathie sensitive douloureuse. Puis vinrent les antirétroviraux et leur méchantes complications . Aujourd’hui, la chronicité engendre la polyneuropathie sensitive gênante. La restauration immune est-elle promise à un bel avenir?

Le présent

Le plus courant : la polyneuropathie « de consultation » Des « accidents » révélateurs La restauration immune : touche-t-elle le SNP?

Neuropathie sensitive distale « D.S.P. » Présentation actuellement la plus fréquente des complications nerveuses périphériques 77% des patients traités se plaignent de douleurs musculaires 71% ont une Neuropathie périphérique (Johnson M.O. et Al. 2003)

Fréquence variable suivant les critères adoptés Étiopathogénie : Neuropathie VIH ( effets des cytokines) Neuropathie iatrogène( toxicité mitochondriale, drogues associées : INH, vincristine…) Neuropathie de complications intercurrentes ( malnutrition,diabète…) Neuropathies toxiques ( alcool, …) Fréquence variable suivant les critères adoptés pour les patients ( traités, vierges de complications, etc….) pour les critères de définition des polyneuropathies : grille BPNS, tests QST, score TNS…. de 53 % à 78%, dont 10 à 25% d’asymptomatiques environ 50 % n’ont pas reçu de traitement ARV au préalable.

Conditions d’apparition des plaintes Stade de la maladie Rapport, vrai ou supposé, avec le traitement Seuil de Saturation Autonomisation Débordement ( “douleurs cellulitiques”) Douleur par abus d’antalgiques

SÉMIOLOGIE Neurologique Les symptômes subjectifs précoces Paresthésies & dysesthésies Douleurs Crampes & myalgies Fatigabilité Déficit moteur Malaises inexpliquées

Modalités Crampes Myalgies Impatiences “Douleurs surprises” Dysesthésies Paresthésies Allodynie Hyperpathie “Douleurs surprises” Douleurs térébrantes Douleurs insomniantes …

Différencier Ce qui est symptôme « négatif » Anesthésie avec son cortège d’illusion sensorielle Et symptôme « positif » : Dysesthésies et paresthésies, douleurs spontanées ou provoquées…

SÉMIOLOGIE CLINIQUE objective Pauvre au début. Absence de signes moteurs Marche précautionneuse, « sur des œufs » Discrète hypoesthésie à la température Réflexes achilléens < rotuliens À peine plus riche après Quelques fasciculations Atrophie des pédieux Hypoesthésie franche à la température, + discrète de la pallesthésie & danse des tendons Réflexes achilléens abolis

Physiopathologie des douleurs Dans la neuropathie sensitive distale Deux grands types : Excès de nociception ( excès d ’ influx périphériques douloureux) Défaut de filtrage de la nociception physiologique ( « gate theory) En réalité, mécanismes constamment associés et conceptions réductrices Aide à la compréhension des symptômes et à la rationalisation thérapeutique

Mécanismes de la nociception : *Perturbation du métabolisme somatique Fibres de la nociception A et C, Substance P & CGRP Mécanismes de la nociception : *Perturbation du métabolisme somatique * Hyperexcitabilité périphérique * Néo-Générateur : la repousse axonale * Les « court-circuits » Lésions neuronales Lésions axonales distales

The Gate theory Les fibres myélinisées sensitives de gros calibres conduisent un influx rapide, non douloureux, qui module la perception de l ’influx nociceptif, lent, des petites fibres

SÉMIOLOGIE végétative Difficile à objectiver : Malaises, vertiges au lever, Syncopes vraies, Crises sudorales. Y penser lors de lipodystrophie ou d’impuissance récente « non psychogène » Penser à l ’interrogatoire ( œil, bouche, TD, sphincters). Deux gestes simples : La recherche d’hypotension orthostatique L’étude des variations de l’espace RR (recommandation HAS)

SÉMIOLOGIE Quelques pièges Ce qui est neuropathie associée par hasard : Lèpre Ce qui est neurogène mais non polyneuropathie : Canal carpien, sténose lombaire…… Ce qui est neurologique mais non périphérique : Syndrome cordonnal postérieur Ce qui n ’est pas neurologique : Artériopathie fonctionnelle ou lésionnelle.

Stratégie diagnostique Dépendra : de la présentation clinique du degré d’urgence supposé de la situation immunologique et virologique du patient du suivi thérapeutique

L’électro-neuro-myogramme Qu’en attendre en théorie? Confirmer la polyneuropathie Préciser le type axonal ou démyélinisant Donner des arguments « étiopathogéniques » Fournir un argument pronostic Surveiller « objectivement »

L’électro-neuro-myogramme Les Vitesses de Conduction Sensitive Technique : Stimulation d ’un nerf sensitif transcutanée recueil d ’un potentiel de nerf en aval ou en amont Simple, indolore, mais excellente connaissance anatomique nécessaire Résultat : Vitesse, Amplitude, morphologie. Précocement altérée, mais sans distinction claire Myéline/Axone

L’électro-neuro-myogramme Les Vitesses de Conduction Motrice Technique : Stimulation à deux niveaux d ’un tronc nerveux, recueil du Potentiel d ’Action Musculaire obtenu Plus désagréable, mais plus facilement réalisable et reproductible Résultat : vitesse ( valeurs normalisées), latence distale, amplitude de la réponse motrice, blocs de conduction, onde f (« vitesse proximale »), Très tardivement altérée si processus axonal et « sensitif ».

L’électro-neuro-myogramme L ’EMG Ponction direct à l ’aiguille d ’un muscle ; enregistrement et analyse «à l ’oreille » ou automatisée. Effraction cutanée, ± douloureux, interprétation très subjective Distiction myogène & neurogène, activité spontanée,richesse du tracé, morphologie des PUM…réponse synthétique nécessaire Fréquemment altéré…en distal, absence de toute spécificité hors la clinique

L’électro-neuro-myogramme Qu ’en résulte-t-il ? Ce que l ’on trouve habituellement : Au stade précoce : ± diminution des potentiels sensitifs Au stade tardif : Neuropathie axonale sensitive > motrice toxique ou rétrovirale? Ce qui peut-être une surprise : Formule de PRN « Blocs » lors d ’une vascularite Chez le patient SIDA avéré : Neuropathie « mixte » et grave (plurifactorielle)

Dois-je faire une PL? Uniquement si je sais en tirer un argument diagnostic.

Et la Biopsie nerveuse? Acte invasif et douloureux Intéresse une branche distale ( Nerf Sural ou Musculo-cutané) Ne se pratique que si elle a un réel impact diagnostique et thérapeutique : ex. authentifier une Vascularite. Devenu de moins en moins fréquente.

Neuropathies Démyélinisantes : purement « relationnelles» * Rarement toxiques * Rarement carentielles *Généralement auto-immunes Neuropathies Axonales : essentiellement relationnelles * Rarement motrices pures ( SLA-like ?) * Parfois sensitivo-motrices * Essentiellement sensitives : -Toxiques - Carentielles - Retrovirales Neuropathies dysautonomiques * Exceptionnellement graves * souvent partielles : -Hypotension orthostatiques - Associées à la Lipodystrophie * Classiquement rétrovirale, mais aussi toxique

Une Curiosité Atteinte motrice Existe-t-elle? Tableau de “SLA” : directement lièes au VIH et auraient disparues avec l ’HAART Neuropathies à prédominance motrice : rares Avec le temps, les publications fanfaronantes ont disparu de la littérature.

Que faire devant une Neuropathie supposée Toxique ? Savoir apprécier l ’évolutivité +++++ Doser les lactates ( intérêt pronostic?) Raisonner * sur la chronologie comparée drogues % neuropathie * sur des arguments de probabilité Interrompre si cela paraît nécessaire l ’A.N. supposé être en cause.

Neuropathies dysimmunitaires Neuropathies de la restauration {dys}immune Très rares observations dans la littérature : PRN Une observation privilégiée Mr M…

Une logique de prescription thérapeutique 1°) La parole : Ne pas confondre écoute et abord empathique 2°) connaître ses limites : on ne guérit pas, aujourd’hui les PN ; au mieux, on soulage. 3°) Un choix thérapeutique raisonné et pratique ne modifiant pas la pharmacodynamie des autres drogues ; 4°) Escalade thérapeutique - Rarement justifiée en cas de N. iatrogène - Associations recommandées - Savoir utiliser les morphiniques

TRAITEMENTS I Les douleurs Douleurs en éclairs : Carbamazépine (TRILEPTAL ®). Douleur “commune”, brûlante, glaçante, constrictive etc.… Prégabaline (LYRICA® plutôt que NEURONTIN ®), anti-dépresseur ( DEROXAT ®, CYMBALTA® ?,[ LAROXYL ®?] ) Clonazépam ( RIVOTRIL ®). “Anesthésiants”, stabilisateurs de la membrane cellulaire : FLÉCAÏNE ®. Douleur intense Tramadol ou morphiniques à doses efficaces : l’Oxycodone (OXYCONTIN ®) ou Fentanyl (DUROGESIC ®). Traitement local pour douleurs très localisées (sauf post-zostériennes, en se battant avec l ’AFSSAP): *Capsaïcine ( ZOSTRIX® à 0,75‰), inhibiteur de la neurotransmission douloureuse par la Substance P. *Lidocaïne locale

TRAITEMENTS II Les Paresthésies, dysesthésies & autres : Pas de traitement réel. Impatiences vespérales nocturnes :essayer en premier lieu les dopaminergiques ( ADARTREL ®, SIFROL ®) ou la L.Dopa( MODOPAR® ou SINEMET®). Si échec : codéïnés ou Clonazépam (RIVOTRIL®) Stimulations cutanées diverses non irritantes Rôle des explications Place et rôle de la Kinésithérapie et de l ’ergothérapie Confiance et aide à la marche et à l ’équilibre Stimulations sensitives Conseils ergonomiques Appareillage orthétique : S.O.

TRAITEMENTS III Désordres mitochondriaux : L. Carnitine ( LEVOCARNIL®), Acetyl-Carnitine? Co-Enzymes : Ubidecarénone (IUVACOR®) Riboflavine (BÉFLAVINE®) Lutte contre l ’Acidose Rôle discuté de… Sélénium, Vitamines ( B6)

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