O. Baldesi DESC réanimation médicale St Etienne 2005

O2 II IV III I CYTOSOL MITOCHONDRIE lactate glucose ßoxydation LDH (Ac gras libres) LDH PFK,PK pyruvate déshydrogenase pyruvate GLYCOLYSE acétyl CoA ATP synthase ATP CYCLE DE KREBS CHAINE RESPIRATOIRE ADP O2 e- II e- NAD+ IV e- e- H+ III NADH H+ I cytochrome oxydase H+ NAD+ NADH déshydrogénase

Glucose Lactate Pompe Na K ATPase 3 Na+ 3 Na+ PEP Pyruvate 2 K+ 2 K+ T kinase PEP Na+, K+, Mg++ ATPase T ADP ATP Pyruvate Lactate 2 K+ 2 K+

Bundgaard et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003 introduction Argument activité de la pompe Na K ATPase et stimulation glycolyse et glycogénolyse Hyperlactatémie ≠ acidose lactique Etude in vivo de la relation entre Na+K+ATPase musculaire et lactate chez des patients en choc septique Bundgaard et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003

Matériel et méthodes (1) Critères d’inclusion: Patients en choc septique Évolution < 12h Traitement selon recommandations internationales: Antibiothérapie large spectre HSHC (test au Synachtène) Protéine C activée Remplissage vasculaire Adrénaline ou noradrénaline Cathéter artériel – VVC – Swan Ganz

Matériel et méthodes (2) Technique de microdialyse: 2 cathéters par patients 1 dans chaque quadriceps Infusion ( 0,3 µl/min): Ringer sans lactate Ringer sans lactate + ouabain (107 mol/l) Ouabain = inhibiteur sélectif de la pompe Na K ATPase (digitalique) 1 h d’équilibration Data horaire pendant 24h Lactate / pyruvate Henriksson et al. Proc Nutr Soc 1999

Matériel et méthodes (2) Mesure de la pression partielle tissulaire en O2: Cathéter dans quadriceps Sujet sain: 15-30 mmHg Dosage des lactates artériels

Analyse statistique Logiciel statview software: T-test ANOVA

Résultats (1) 14 patients inclus 4 décès (29 %) Tous les patients étaient ventilés 10 patients étaient hémofiltrés Vasopresseurs: 8 sous adrénaline 6 sous noradrénaline

Caractéristiques générales Résultats (2) Caractéristiques générales age 65 +/- 12 FC 110 +/- 15 PAM 75 +/- 8 lactates 4,0 +/- 2,1 SvO2 76 +/- 6 pH 7,29 +/- 0,02 IC 4,0 +/- 0,4 noradrénaline 0,9 +/- 0,1 adrénaline 1,0 +/- 0,1 Lactate/pyruvate 27 +/- 8 PtO2 36 +/- 4 à 44 +/- 7

Résultats (3)

Résultats (4) Gradient muscle/sang

Discussion(1) L’Ouabain en inhibant de façon sélective la pompe Na K ATPase est à l’origine de l’ arrêt de la SURPRODUCTION MUSCULAIRE de lactate et de pyruvate

cytosol Mitochondrie Cycle de Krebs glucose glucose 6P fructose 6P glyceraldehyde 3P Cycle de Krebs citrate oxaloacetate 1,3 DPG 3 PG acetyl CoA phosphoenolpyruvate pyruvate pyruvate

Insuffisance cardiaque cytosol Mitochondrie glucose glucose 6P fructose 6P fructose 1,6P glyceraldehyde 3P Hypoxie tissulaire Hypovolémie Insuffisance cardiaque Ischémie focale Cycle de Krebs citrate oxaloacetate 1,3 DPG 3 PG acetyl CoA phosphoenolpyruvate pyruvate pyruvate NAD LACTATE

non hypoxique cytosol Mitochondrie Cycle de Krebs LACTATE glucose glucose 6P fructose 6P fructose 1,6P glyceraldehyde 3P Cycle de Krebs citrate oxaloacetate 1,3 DPG 3 PG acetyl CoA phosphoenolpyruvate pyruvate pyruvate LACTATE élimination

Choc septique Activation par: Cathécolamines Réponse inflammatoire cytosol Mitochondrie glucose Choc septique Activation par: Cathécolamines Réponse inflammatoire glucose 6P fructose 6P fructose 1,6P glyceraldehyde 3P dépassement des capacités oxydatives ou dysfonction mitochondriale Cycle de Krebs citrate oxaloacetate 1,3 DPG 3 PG acetyl CoA phosphoenolpyruvate pyruvate pyruvate Gore et al. Ann Surg 1996 Brealey et al. Lancet 2002 LACTATE Protection?

Source d’énergie Gladden et al. PNAS 2001

Discussion (2) chez le volontaire sain: pas de gradient et pas de variation après injection de ouabain. PtO2 = 36 à 44 mmHg: pas d’hypoxie tissulaire Donc dans le choc septique: SURPRODUCTION MUSCULAIRE en « AEROBIE » Muscles = 40% des cellules de l’organisme Sair et al. Crit Care Med 2001

Cathécolamines et lactates Chez volontaires sains: Adrénaline augmente lactatémie (repos et exercice) en condition purement aérobie Si choc septique: Augmentation endogène +/- exogène Chez les brulés: Propanolol baisse la concentration de lactate artériel Clutter et al. J Clin Invest 1980 Mazzeo et al. J Appl Physiol 1989 James et al. Lancet 1999

Compartiment "oxydatif" Compartiment "glycolytique" Cathécolamines et lactates SEPSIS ET CATECHOLAMINES glycogène pyruvate lactate ADP ATP glucose 6-P Compartiment "oxydatif" O2 mitochondrie Compartiment "glycolytique" glycogénolyse glycolyse + AMPc adrénaline pompe Na/K 2K 3Na James et al. Lancet 1999

Rôles de la pompe Na K ATPase Efflux cellulaire de lactate: Passif Échange transmembranaire (Cl- ou HCO3-) Transporteur monocarboxylate B- H+ Transporteur monocarboxylate B- H+ Réduction indirecte de l’activité si présence de ouabain

Compartiment "oxydatif" Compartiment "glycolytique" Cathécolamines et lactates SEPSIS ET CATECHOLAMINES glycogène pyruvate lactate ADP ATP glucose 6-P Compartiment "oxydatif" O2 mitochondrie Compartiment "glycolytique" glycogénolyse glycolyse + AMPc adrénaline pompe Na/K 2K 3Na H+ James et al. Lancet 1999

commentaires Limites: Intérêts: amines différentes …mais effet b pO2 tissulaire et non cellulaire Intérêts: Utilisation de la microdialyse Indirectement mise en évidence de la diminution du gradient H+ (dysfonction mitochondriale ?)

commentaires … à méditer: b-bloquant: lactatémie !!! Interprétation d’une augmentation des lactates dans les 1er heures de la réanimation ???

Conclusion Muscle squelettique est une source de production de lactate Glycolyse « aérobie » +++ Marqueur de sévérité et mortalité Donc hyperlactatémie ≠ hypoxie tissulaire ne pas surcompenser!!!

St Etienne 2005 Essai non randomisé Faible effectif Modification per protocole Analyse multivariée p> 0,05 Résultat non significatif

St Etienne 2005 Match retour en décembre à Montpellier…