Stéroïdes sexuels chez la femme UE Biologie de la Reproduction Dr CABRY-GOUBET (PHU) Laboratoire de Cytogénétique et de Biologie de la Reproduction CHU Amiens

Les Hormones stéroïdes Une grande famille 5 hormones, 3 classes d’hormones Précurseur commun = cholestérol (noyau cholestane, C27) 1. Minéralocorticoides ► aldostérone (zone glomérulée du cortex surrénalien) 2. Glucocorticoides ► cortisol (zone fasciculée du cortex surrénalien) 3. Stéroïdes sexuels - Androgènes: testicules,ovaires zone réticulée du cortex surrénalien tissus périphériques - Œstrogènes: testicules,ovaires tissus périphériques - Progestérone: corps jaune ovarien

Les Hormones stéroïdes Une grande famille 5 hormones, 3 sites de production 1. Cortico-surrénales: Zone glomérulée (superficielle): minéralocorticoïdes (Aldostérone) Zone fasciculée (moyenne): glucocorticoïdes (Cortisol) Zone réticulée (profonde): androgènes 2. Testicules: Androgènes (+ Estrogènes) 3. Ovaires: Estrogènes et Progestèrone (+ Androgènes)

Les Hormones stéroïdes, Des rôles importants dans l’organisme 1. Minéralocorticoïdes ►Homéostasie hydrique aldostérone 2. Glucocorticoïdes ► Métabolisme cortisol ► Système immunitaire ► Réaction inflammatoire 3. Stéroïdes sexuels ► Reproduction androgènes ► Gamétogénèse estrogènes ► Grossesse progestérone ► Caractères sexuels ► Développement osseux

PLAN LES STEROIDES SEXUELS CHEZ LA FEMME Synthèse = la stéroidogenese Lieux de synthèse Transport Modes d’actions Cibles et Actions Régulation Dégradation et Elimination Applications pathologiques

Hormones synthétisées

Les 3 sources de cholestérol 1.Le cholestérol circulant Il est associé aux LDL dans le sang mais aussi HDL qui le recapte au niveau des cellules pour le rapporter au foie Le LDL-cholestérol se fixe à des récepteurs LDL membranaires et est internalisé dans la cellule, pour y être stocké ou utilisé 2.Synthèse de novo de cholestérol Peut être synthétisé dans la cellule à partir de l’acétate Rôle de l’HMG CoA réductase dans la synthèse de novo du cholestérol

Synthèse de novo du cholestérol

3.Le cholestérol intra-cellulaire S’il n’est pas utilisé le cholestérol intra-cellulaire est stocké dans des goutelettes lipidiques sous forme d’esters de cholestérol (enzyme ACAT = Acyl-CoA cholestérol acyl transférase) Les esters de cholestérol ainsi stockés peuvent être utilisés après déestérification (enzyme cholestérol ester hydrolase)

Stéroïdogénèse Première étape  Transport du cholestérol au niveau de la membrane interne de la mitochondrie : étape essentielle et limitante pour assurer la biodisponibilité du cholestérol 2 étapes: - transport du cholestérol jusqu’aux mitochondries - transfert du cholestérol de la mb externe à la mb interne des mitochondries Le transfert du cholestérol vers la mitochondrie nécessite l’intervention de différentes protéines de transport dont la protéine STAR (STeroidic Acute Regulatory peptide)

Deuxième étape Transformation du cholestérol C27 en Prégnénolone C21 Introduction de 2 groupements hydroxyles OH en 20 et 22 Puis action d’une 20-22 desmolase qui rompt la chaîne latérale Assurée par un complexe enzymatique: P450 scc , gêne « CYP 11A1 »

Troisième étape Transformation DHEA Prégnénolone C21 en 17 OH pregnenolone C21 17 OH pregnenolone C21 en DHEA C19 (noyau androstane) DHEA Action du cytochrome P450 c17 (gène CYP17A1) = POR Etape dans le Réticulum endoplasmique

Passage de ∆5 en ∆4 Pregnenolone (∆5) → Progestérone (∆4) 17 OH pregnenolone (∆5) → 17 OH progestérone (∆4) DHEA (∆5) → ∆4 androstenedione (∆4) Androstenediol (∆5) → testostérone (∆4) Action 3 β HSD (hydroxy steroide deshydrogenase)

Synthèse et activation de la testostérone(1) DHEA → Androstenediol ∆4 androstenedione → Testostérone Action 17β HSD (hydroxy steroide deshydrogenase)

Synthèse et activation de la testostérone(2) Testostérone → DiHydroTestostérone (DHT) Action 5α reductase 2 isoenzymes : type 1 et type 2 Expression 5α Expression 5α reductase type 1 reductase type 2 - peau et folicule pilo-sébacé - OGE - foie - prostate

Synthèse et activation des estrogènes ∆4 androstenedione → Estrone (E1) Testostérone → Estradiol (E2) 17βHSD Action P450 aromatase (gène CYP19A1) Les estrogènes dérivent des androgènes +++

Stéroïdogénèse

dihydroépiandrostérone Stéroïdogénèse des Ovaires DHEA 17 hydroxyprogestérone dihydroépiandrostérone 4 Androsténedione Téstostérone oestrone Oestradiol

Localisation de la stéroïdogénèse Progestérone Corps jaune ++/ C ovariennes Oestradiol : Granulosa Corps jaune Androgènes : Interstitium Thèque

Localisation de la stéroïdogénèse Interactions cellulaires 2 types cellulaires : « Théorie Bicellulaire » Cellules de la thèque Cellules de la granulosa 2 zones fonctionnnelles : Thèque : vascularisée Granulosa : non vascularisée

Localisation de la stéroïdogénèse Les cellules de la thèque interne produisent des androgènes (testostérone et 4 androstenedione) Pendant la phase folliculaire du cycle, les cellules de la granulosa transforment ces androgènes en estrogènes (activité aromatase) testostérone → estradiol (E2) androstenedione → estrone (E1) C’est la théorie bicellulaire…

Deux cellules Deux gonadotrophines LA THEORIE BICELLULAIRE Cellules de la thèque interne Sous dépendance de la LH Vascularisation +++ Cellules de la granulosa Sous dépendance de la FSH Transformation en estrogènes Absence de vascularisation

Théorie Bicellulaire

Localisation de la stéroïdogénèse PROGESTERONE : Où est-elle synthétisée ? Métabolite intermédiaire dans la fabrication des androgènes Pendant la phase lutéale, les cellules de la granulosa lutéinisées (corps jaune) produisent estrogènes et progestérone Placenta pendant la grossesse et, à un moindre degré, par les corticosurrénales

TRANSPORT des STEROIDES Il existe un transport non spécifique : Assuré par l’albumine : faible affinité mais forte capacité Un transport spécifique : Faible affinité : CBG (Cortisol Binding Protein) Progestérone +++ Forte affinité : SHBG ou Sex Hormon Binding Protein. Cette affinité est > pour les androgènes par rapport aux oestrogènes Il existe une forme libre non liée biodisponible

DEGRADATION La dégradation Hépatique L’élimination Urinaire

MODE D’ACTION des STEROIDES 3 éléments clés: Les hormones stéroïdes sont LIPOPHILES Les hormones stéroïdes ont un EFFET GENOMIQUE par le biais de RECEPTEURS NUCLEAIRES L’effet génomique est conduit par le biais de FACTEURS DE TRANSCRIPTION cytoplasmiques ou nucléaires

MODE D’ACTION 1ère étape : Entrée dans le cytoplasme de la cellule cible Les hormones stéroïdes sont LIPOPHILES Les hormones stéroïdes dérivent du cholestérol et entrent dans la cellule cible par liposolubilité : librement

2ème étape : Activation nucléaire de la cellule cible Effet génomique par le biais de RECEPTEURS NUCLEAIRES

Liaison d’un stéroïde avec un récepteur nucléaire Dissociation de la protéine HSP chaperonne Activation du récepteur nucléaire = dimérisation homologue Liaison à l’ADN

3ème étape : Activation transcriptionnelle de la cellule cible L’effet génomique est conduit par le biais de FACTEURS DE TRANSCRIPTION ligand dépendants Liaison à l’ADN Activation génomique Synthèse de facteurs de transcription (ARN) Synthèse de protéines spécifiques « Effet génomique »

3ème étape : Modulation de l’activité transcriptionnelle Notion de co activateurs et de co répresseurs de la transcription (= cofacteurs) Les cofacteurs agissent sur l’accessibilité aux régions régulatrices, faisant varier l’expression des gènes

Synthèse, modes d’action des hormones stéroides Gène cible P C N Effet biologique 38 38

ESTROGENES Principales actions (1) Ovaires : Développement folliculaire Utérus: Endomètre: Prolifération et vascularisation (phase folliculaire) Myomètre: augmentation de la contractilité des Fibres musculaires lisses Col: sécrétion de glaire Vagin: prolifération et maturation de l’épithélium (fonction de lubrification) Seins: développement des glandes mammaires

ESTROGENES Principales actions (2) SNC : mémorisation, comportement Appareil vasculaire: protection des atteintes vasculaires Profil lipidique moins athérogène Effet protecteur direct sur l’endothélium vasculaire Os: Croissance et soudure des cartilages de conjugaison, Masse osseuse et densité osseuse Autres: Favorise la synthèse protéique au niveau hépatique Favorise la réabsorption du sodium au niveau rénal

ESTROGENES Principales actions (3) Muscles striés : effet anabolisant Adipocytes glutéofémoraux (+) abdominaux (-) Métabolisme glucides:  sensibilité insuline Autres :  coagulation,  fibrinolyse,  SHBG

MODULATION ACTION OESTROGENES

PROGESTERONE Principales actions Utérus: Effets antagoniste de la progestérone par rapport aux estrogènes Endomètre: préparation à la nidation Arrêt de la prolifération endométriale Transformation sécrétoire (phase lutéale) Myomètre: diminution contractilité FM lisses Seins: développement des glandes mammaires (action synergique avec les estrogènes) Métabolisme général: Thermogénèse (palier de température en phase lutéale)

ESTROGENES/PROGESTERONE et cycle folliculaire : Application Contraception orale +++ Progestatif surtout pour le rétrocontrôle négatif notamment sur le pic de la LH : anti-ovulatoire Association à des Oestrogènes pour un meilleur état trophique du tractus génital Cycles normaux dès arrêt de la pilule

LES ANDROGENES CHEZ LA FEMME LIEU DE SYNTHESE La DHEA est synthétisée complétement dans les surrénales (zones fasciculées et réticulées) La ∆4 androstenedione 70% au niveau des ovaires (C thèque interne) 30% au niveau des surrénales sécrétion résiduelle par les surrénales La testostérone 30% au niveau des ovaires 70% issu de la conversion périphérique des androgènes surrénaliens

LES ANDROGENES CHEZ LA FEMME ACTIONS dvpmt muscles squelettiques et masse osseuse rôle follicule pileux et glandes sébacées

LES ANDROGENES CHEZ LA FEMME EVOLUTION AVEC L’AGE Adrénarche (8-9ans) Début de sécrétion de DHEA au niveau des surrénales Puberté Augmentation progressive de la concentration en testostérone, rétrocontrôle négatif sur gonadotrophines Ménopause Diminution progressive des concentrations en testostérone à partir de 40 ans, baisse libido ?

APPLICATIONS PATHOLOGIQUES PATHOLOGIES DES ANDROGENES (ovariens et surrénaliens) CHEZ LA FEMME

Les défauts de synthèse ou d’action des androgènes Pendant la puberté : Retard pubertaire A l’âge adulte : Impubérisme Les excès de synthèse des androgènes - Pendant la vie fœtale : Ambiguité génitale par excès de virilisation - A la puberté et à l’âge adulte : Hirsutisme

Ambiguité génitale Excès de synthèse des androgènes pendant la vie foetale chez les sujets XX = Pseudohermaphrodisme féminin Evoquer une hyperplasie congénitale des surrénales par déficit en 21 hydroxylase +++ (95% des cas) Dépistage néonatal systématique du déficit en 21 hydroxylase à la naissance : dosage de la 17 OH progestérone

HCS par déficit en 21 hydroxylase (déficit en P450c21)

Blocage de la voie minéralo-cortocoïde: ↓Aldostérone Perte de sel et déshydratation (= ins surrénalienne) Blocage de la voie gluco-corticoïde: ↓Cortisol ↑ACTH stim de la surrénale = hyperplasie surrénalienne Voie ouverte = voie des androgènes → Virilisation chez les filles

L’Hirsutisme Excès de synthèse des androgènes à la puberté ou à l’âge adulte Evoquer: Syndrome des ovaires polykystiques (dystrophie ovarienne de Stein-Leventhal) 2. Tumeur ovarienne ou surrénalienne 3. Hyperplasie congénitale des surrénales (bloc enzymatique partiel en 21-OHase) 4. Causes idiopathiques

AUTRE APPLICATION: HCS par déficit en 17 hydroxylase (déficit en P450c17)

Blocage de la voie gluco-corticoïde: ↓Cortisol ↑ACTH stim de la surrénale = hyperplasie surrénalienne Blocage de la voie des androgènes: Chez les garçons: défaut de virilisation (déficit en testo) Chez les filles: impubérisme (déficit en estrogènes) Voie ouverte = voie des minéralo-corticoïdes → HTA maligne (hyperminéralocorticisme)