Cyanokit ® (Hydroxocobalamine) Dans l’intoxication par les cyanures

Cyanure et produits cyanogènes Acide cyanhydrique (Fabrication d’insecticides) Cyanures halogénés (Fumigation) Cyanures glycosylés (Plantes,fruits,produits naturels) Sels de cyanure (Laboratoires d’analyse chimique, l’industrie pharmaceutique …) Nitriles (Fabrication de fibres synthétiques, de résines thermoplastiques, de caoutchouc …) Nitroprussiate (Nipride ®)

Circonstances de l’intoxication Inhalation lors d’incendie (la co-intoxication par le CO aggrave l’intoxication cyanhydrique) Inhalation ou projection en milieu industriel Ingestion volontaire ou non Intoxication secondaire au Nipride ®

Physiopathologie Dans la circulation, l’ion cyanure se fixe sur le fer ferrique de la cytochrome oxydase des mitochondries L’utilisation cellulaire de l’oxygène est alors impossible ce qui entraîne de l’acidose lactique Organes les plus sensibles : le cerveau et le coeur

Mécanismes de défense de l’organisme Jeu de plusieurs systèmes enzymatiques Le principal : thiosulfate-sulfure transférase = enzyme mitochondriale hépatique qui transforme les cyanures en thiocyanates moins toxiques et facilement éliminés

Symptomatologie clinique Signes neurologiques: céphalées, vertiges, confusion, perte de conscience, convulsions, coma Défaillance cardiovasculaire: collapsus, voire arrêt cardio-respiratoire Autres: nausées, irritation oculaire …

Signes biologiques d’intoxication Dosage de l’ion cyanure dans le sang total (> 39 mcmol/L= toxique). Dosage fait à Québec = intérêt théorique Dosage initial seulement car la demi-vie de l’ion cyanure est courte (environ 1 heure) Dosage d’acide lactique > 7 mmol/L (>=10 mmol/L chez victimes d’incendie car le CO contribue à l’acidémie lactique) = signe biologique le plus fiable

Antidotes Chélation : Hydroxocobalamine (Cyanokit ®) Agents méthémoglobinisants: Nitrite d’amyle (kit Taylor®) Détoxication sous forme de thiocyanates: Thiosulfate (kit Taylor ®)

Traitement Cyanokit ® est devenu le traitement de choix pour l’intoxication au cyanure dans la littérature L’autre choix est le kit Taylor contenant du Thiosulfate de sodium à action lente et à effets secondaires importants (méthémoglobinémie)

Pharmacologie Hydroxocobalamine fixe un ion cyanure (de façon équimolaire) pour former de la cyanocobalamine atoxique (complexe stable et irréversible) éliminée par les urines.

Préparation 2 fioles de 2,5 g chacune Diluer chaque fiole avec 100 ml NS fourni selon les instructions imagées Concentration finale : 25 mg/ml Agiter doucement. Se met en solution très facilement en 30 secondes Solution finale est rouge foncé => particules insolubles peuvent ne pas être vues Stable 4h TP après reconstitution

Dose pour l’intoxication sévère 70 mg/kg … en pratique 5 g en 30 min … soit 2 fioles de 2,5 g en 15 min chacune (environ 6 ml/min) Une dose de 5 g neutralise la masse de cyanure correspondant à une concentration sanguine de 40 mcmol/L (intoxication modérée)

Dose pour l’intoxication sévère Selon la gravité, une 2e dose de 5 g peut être administrée 30 minutes après la première dose La vitesse de la 2e perfusion varie de 30 minutes (6 ml/min si état extrême) à 120 minutes (2 ml/min)

Dose pour l’intoxication sévère La quantité habituelle administrée est de 5 à 10 g Des doses supérieures à 10 g n’augmenterait pas la survie Selon la monographie : dose maximale = 10g Dans certaines études, des doses ad 20 g ont été utilisées

Dose pédiatrique 70 mg/kg – max 5g (10kg) Calculer la dose selon le poids (700mg) Calculer le volume de la solution à 25 mg/ml (28 ml) Donner le volume calculée à la vitesse maximale de 6 ml/min (en 5 minutes)

Dose pour l’intoxication secondaire au Nipride ® Selon certaine référence : 2,4 g (1 fiole contient 2,5 g) pourrait neutraliser le cyanure libéré par 100 mg de Nitroprussiate

Dose pour la prophylaxie durant l’infusion de Nipride® Selon certaine référence : 25 mg/h soit 1 ml/h de la solution de Cyanokit® à 25 mg/ml Pourrait-on utiliser les ampoules de cyanocobalamine 1000mcg (1mg) /ml IV ? Selon Sandoz : usage non approuvé et non recommandé

Population particulière Grossesse : Rx de catégorie C Accouchement : Effet inconnu Allaitement : Peut être excrété dans le lait. À quel moment on pourrait reprendre l’allaitement ??? Gériatrie : Pas d’ajustement de dose

Population particulière Insuffisance rénale : Effet inconnu – Éliminé inchangé et sous forme de cyanocobalamine dans l’urine (cinétique dépend de la concentration de cyanure dans le sang). Selon la monographie: aucun ajustement de dose Insuffisance hépatique : Effet inconnu. Selon la monographie: aucun ajustement de dose

Précaution (contre-indication de principe) Chez le patient connu allergique à l’hydroxocobalamine (ça doit être rare !) Allergique à la cyanocobalamine (la vitamine B12 est le produit de transformation de l’hydroxocobalamine)

Compatibilités Incompatible en Y avec la plupart des médicaments utilisés conjointement dans l’intoxication au cyanure: Diazépam-Dobutamine-Dopamine … Non recommandé avec produits sanguins IL EST SUGGÉRÉ DE LE DONNER SEUL Co-administration avec kit Taylor® non établie. Si oui, pas dans la même voie.

Effets secondaires Allergie Anaphylaxie (risque théorique de choc très faible, aucun cas signalé) Urticaire, prurit, dyspnée, rash, œdème angioneurotique Hyperglycémie Conséquence de l’intoxication au cyanure et non de son traitement

Effets secondaires Hypertension TAS >=180 ou TAD >=110 (peut être causée par l’intoxication elle-même) Apparaît au début de la perfusion, avec un pic vers la fin de la perfusion Revient habituellement à la normale dans les 4 heures suivant la perfusion

Chez le sujet sain (incidence > 5%) Effets secondaires Chez le sujet sain (incidence > 5%) Coloration rouge foncé franche de l’urine les 3 premiers jours (ad 5 sem) Coloration de la veine où coule la perfusion et réaction au site d’infusion. Coloration rosée des téguments et des muqueuses (ad 2 sem)

Chez le sujet sain (incidence > 5%) Effets secondaires Chez le sujet sain (incidence > 5%) Coloration rosée de la sueur et des larmes (ad 3-7 jours) Rash de type acnéiforme. Peut apparaître 7-28 jours après le traitement. Nausées, maux de tête, réduction des lymphocytes

Interférence avec l’évaluation des brûlures Peut induire une coloration rouge de la peau Peut interférer avec l’évaluation des brûlures

Interférence avec les résultats de laboratoire À cause de sa couleur rouge foncé, l’hydroxocobalamine peut interférer avec certains résultats de labo Par exemple, augmente artificiellement : créatinine, glucose, pH … Durée de l’interférence varie de 12 heures ad 4 jours

Interférence avec les résultats de laboratoire Liste détaillée dans la monographie Le laboratoire de biochimie a été avisé de cette problématique

Disponibilité du Cyanokit® Non disponible au Canada pour l’instant => prévu pour septembre 08 Les commandes seront faites par l’équipe de recherche chez Merck – France (2-4 semaines pour la livraison) 450 euros / kit (environ $ 670) Date expiration 24-30 mois - TP

Disponibilité du Cyanokit À HMR : 1 kit dans le chariot de nuit + 1 kit à l’urgence dans salle CHOC 28 + 2 kits à la pharmacie de recherche dans la section DGPS dans « H »

Disponibilité du Cyanokit® Aussi disponible dans les CH suivants: Sacré-Cœur Royal Victoria Hôpital Général Juif Hôpital Général de Montréal Ste-Justine

En résumé Cyanokit® = intoxication au Cyanure Dosage d’acide lactique Dose = contenu du kit = 5g en 30 min Aviser l’équipe de recherche si utilisé Aviser le laboratoire de biochimie si utilisé Faire les conseils au patient