Préqualification des Médicaments par l' OMS Mise à jour Stéphanie Croft Service des Inspections Équipe de Préqualification (PQT) Réglementation des Médicaments et autres Technologies Sanitaires (RHT) Médicaments essentiels et Produits de la Santé Organisation Mondiale de la Santé Genève-Suisse 11 Mai 2016

PLAN 1. Historique 2. Objectifs 3. PQ médicaments Produits Procédure Évaluations Inspections Liste des médicaments préqualifiés par l'OMS Certaines informations disponibles au public

PLAN (suite) 4. Collaboration entre l'OMS et les Autorités Nationales de Réglementation (ANRs) dans l'evaluation et l'entregistrement accéléré de médicaments préqualifiés 5. Enquêtes de qualité 6. Autres projects de collaboration avec les ANRs. 7. Laboratoires de contrôle de la qualité préqualifiés 8. Infos pratiques

1. Historique VIH / SIDA Tuberculose Paludisme Programme des Nations Unies depuis 2001 (en partenariat avec UNICEF, ONUSIDA, UNFPA et le soutien de la Banque Mondiale). Plan d'action pour élargir l'accès aux médicaments essentiels prioritaires dans les catégories suivantes: VIH / SIDA Tuberculose Paludisme Médicaments de la santé génésique (RH) (hormones) depuis 2006 Antiviraux contre la grippe depuis 2007 Diarrhée aigüe depuis 2008 Maladies tropicales négligées (NTD) depuis 2011 Programme visant à assurer la qualité, l'efficacité et la sécurité de ces médicaments lorsque les fonds internationaux (Fonds Mondial, UNITAID) sont utilisés pour leur approvisionnement.

2. Objectifs Proposer une liste de produits préqualifiés dont la qualité et l'efficacité ont été évaluées, inspectées et contrôlées selon les standards internationaux. Vérifier que le "statut" de produit préqualifié est maintenu (suivis, contrôles, évaluation des modifications/ variations et inspections régulières). Proposer une liste de laboratoires de contrôle de la qualité préqualifiés pour faciliter le contrôle des médicaments préqualifiés. Aider les autorités de réglementation nationales à développer leurs potentiels en évaluation, inspection et contrôle. Aider à développer les capacités locales en proposant une assistance technique (fabricants, centres de recherche clinique et laboratoires CQ). Faciliter/accélérer l'enregistrement des produits préqualifiés.

Autorités Réglementation Laboratoires contrôle qualité 2. Objectifs Autorités Réglementation Laboratoires contrôle qualité Fabricants Qualité Bioequivalence BPF, BPC,BPL Évaluation Inspection Contrôle Médicaments de qualité, efficacité et sécurité garanties

3. PQ médicaments: quels produits? Listés dans le site web selon les guides de traitement de l'OMS : "invitations à l'expression d'intérêt" (révisées régulièrement).

3. PQ médicaments: quels produits? Préqualification des médicaments Produits génériques (multisource): dossier complet requis (parties qualité substance active/produit fini + bioéquivalence) et inspection. Produits innovateurs ou génériques approuvés par une autorité de réglementation stricte: procédure abrégée, reconnaissance de l'avis des agences réglementaires bien établies (ICH et pays associés). Produits génériques acceptés dans le cadre des initiatives telles que US PEPFAR (n=95), Régime Canadien d'accès aux médicaments (n=1) et UE Article 58 (n=3): ajoutés à la liste des produits PQ (catégorie spéciale). Préqualification des substances actives (APIs) Depuis Octobre 2010 (79 substances actives préqualifiées). Mêmes catégories thérapeutiques Associées ou non à un médicament (produit fini). Updated for APIs

3. PQ médicaments: comment ça marche? Expression d'intérêt DEMANDEUR Dossier du produit Dossier du site Évaluation Inspections Réponse aux questions Mesures correctives Avis favorable Conformité Préqualification Inscription sur la liste Maintien du "statut" du produit préqualifié

Recherches Liste de médicaments préqualifiés

+ 3. PQ médicaments: comment ça marche? Substances actives préqualifiées: Liste publiée sur le site web Document de confirmation (pour les fabricants)-CPQ +

3. PQ médicaments: comment ça marche? Liste de substances actives préqualifiées Num. de réference OMS DCI Nom du demandeur Sites de fabrication Num. de version du DMF (APIMF) Num de version des spécifications Conditionnement primaire et secondaire Date de retest acceptée Conditions spécifiques de stockage Date de préqualification Date de délivrance du document de confirmation Destinée aux agences ONU, autorités de réglementation, fabricants PF, public

3. PQ médicaments: comment ça marche? Document de confirmation de substance active PQ (CPQ) DCI Nom du fabricant Num. de réference de l'OMS Num. de version des spécifications Date de retest acceptée Conditions spécifiques de stockage Copie des spécifications Copie de la méthode utilisée pour le dosage et les impuretés Destiné aux agences ONU, autorités de réglementation et fabricants de PF

3. PQ médicaments: évaluations Évaluation des dossiers faite à Copenhague: substance active, produit fini (développement pharmaceutique, procédé de fabrication, spécifications, stabilité), étiquettage et bioéquivalence Une semaine d'évaluation tous les 2 mois, 20 à 30 évaluateurs des agences réglementaires des pays UE, Canada, pays Africains, Chine…Chaque partie du dossier est étudiée par 2 évaluateurs Un rapport d'évaluation rédigé pour chaque partie Questions communiquées aux fabricants par messagerie et courrier

3. PQ médicaments: évaluations

3. PQ médicaments: informations disponibles au public Statut des produits en cours d'évaluation:

3. PQ médicaments: inspections Inspections des sites de: Produits finis Substances actives (fabricants sélectionnés sauf pour pour les demandes de prequalification des substances actives qui seront inspectées systématiquement). Centres de recherche cliniques pour études de bioéquivalence (centres sélectionnés en fonction du niveau de risque et des recommendations des évaluateurs) Laboratoires de contrôle de la qualité

3. PQ médicaments: inspections Équipe d'inspecteurs composée de: Inspecteur qualifié représentant l'OMS Inspecteur d'une Autorité bien établie (ex. Pays membres du PICs) Inspecteur observateur de l'autorité du pays où est situé le site de fabrication Inspecteur observateur d'une autre Autorité pour développer leur compétences

3. PQ médicaments: inspections

3. PQ médicaments: inspections

3. PQ médicaments: inspections

3. PQ médicaments: inspections

3. PQ médicaments: inspections

3. PQ médicaments: inspections 24 inspections en 2015, contre 32 en 2014 et 29 en 2013

3. PQ médicaments: inspections

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3. PQ médicaments: inspections

3. PQ médicaments: inspections

3. PQ médicaments: inspections

3. PQ médicaments: maintien de leur statut Plusieurs composantes: Évaluation des modifications / variations: gestion et évaluation internes, faites entre chaque session à Genève. Analyse et contrôle des échantillons prélevés soit sur les sites soit sur le marché, examen des non conformités. Enquête sur les plaintes lorsque communiquées à l'OMS. Ré-qualification: ré-évaluation des dossiers (au moins tous les 5 ans) et ré-inspection des sites de fabrication (au moins tous les 3 ans). Maintien du niveau de conformité des sites de fabrication aux BPFs et assujettis a des inspections sur place au moins tous les 3 ans

3. PQ médicaments: informations disponibles au public L'OMS publie les informations recueillies et les résultats obtenus au cours des évaluations et des inspections sur le site web et dans des rapports sous réserve des obligations de confidentialité. Les rapports publiques d'évaluation et d'inspection "WHO Public assessment" et "WHO Inspection Report" (respective-ment WHOPAR et WHOPIR) décrivent les résultats positifs. Voir: http://apps.who.int/prequal/whopir/pq_whopir.htm Notice of Concern (NOC) et Notice of Suspension (NOS) sont des lettres reflétant les domaines où les non-conformités observées exigent des actions et des mesures correctrices "urgentes" de la part des fabricants et des centres de recherche clinique. Voir http://apps.who.int/prequal/assessment_inspect/ info_inspection.htm#6

4. Collaboration avec l'OMS et les Autorités Nationales de Réglementation (ANRs) dans l'evaluation et l'enregistrement accéléré de médicaments préqualifiés Confidentielle, volontaire et gratuite pour les fabricants et pour les ANRs. Cette procédure n'interfère pas avec les procédures de prise de décision au niveau national. Les ANRs signent des accords de confidentialité et s'engagent à suivre les principes de la procédure avec objectif d'homologuer les produits en 90 jours. L'autorité demeure libre de ne pas approuver l'enregistrement d'un produit préqualifié. Selon le modèle classique, la préqualification d'un produit ne se substitue pas à l'obtention d'une autorisation de mise sur le marché qui seule peut être accordée par une ANR. Si une ANR désire approuver un produit en se fiant à la préqualification du produit par l'OMS, il peut être difficile de vérifier que le produit est bel et bien identique a celui qui a été préqualifié par l'OMS, pour des raisons de confidentialité.

4. Collaboration avec l'OMS et les Autorités Nationales de Réglementation (ANRs) dans l'evaluation et l'entregistrement accéléré de médicaments préqualifiés Cette nouvelle procédure permet d'homologuer le même dossier et produit préqualifié dans les pays et facilite l'échange d'informations entre les différentes ANRs, et entre le fabricant et les ANRs par l'entremise de l'OMS. L'équipe de préqualification de l'OMS partage avec les ANRs s'étant inscrit à cette procédure, les rapports confidentiels détaillés d'évaluation et d'inspection, permettant une prise de décision rapide par les ANRs en échange d'un enregistrement accéléré. Le statut de "produit harmonisé" est monitoré et maintenu Selon le modèle classique, la préqualification d'un produit ne se substitue pas à l'obtention d'une autorisation de mise sur le marché qui seule peut être accordée par une ANR. Si une ANR désire approuver un produit en se fiant à la préqualification du produit par l'OMS, il peut être difficile de vérifier que le produit est bel et bien identique a celui qui a été préqualifié par l'OMS, pour des raisons de confidentialité.

Entre 6 mois et 6 ans pour approuver un produit générique! Temps d'approbation en Afrique après approbation par des ‘ agences réglementaires nationales strictes’ (données obtenues par la Fondation Gates) Key Messages: In almost all African countries you need to wait for the drug being approved by a Stringent Regulatory Authority (SRA) prior to submit. Also, it is not always the first priority of companies to start submissions in Africa. Also approval times vary between ~6 months to > 5 years. As a consequence, it can take up to five years longer to make medicines available for patients in Africa compared to the other parts of the world. Entre 6 mois et 6 ans pour approuver un produit générique! Source: Gates Foundation Regulatory Strategy Study (2009-2012)

5. Pays participants  1 ou plusieurs médicaments enregistrés  1 ou plusieurs dossiers en attente  Pas de dossier 1 Mars 2016 2016

"Pipeline" des demandes dans chaque pays World Health Organization 7 December, 2017 dossiers Pays (dates de départ): "Pipeline" des demandes dans chaque pays 2016 Pas de produit enregistré ou soumis: Armenie, Burundi, Georgie, Sierra Leone, Zanzibar 1 Mars 2016

Augmentation de la participation des fabricants et des autorités réglementaires 2016 1 Mars 2016

Temps pour l'enregistrement (2013-2015, n=107) Incluant le temps pris par les compagnies et les autorités 2016

Phase I du processus pilote World Health Organization 7 December, 2017 Phase I du processus pilote Approbations 3 6 9.5 Kenya & Tanzanie Namibie en moins de 90 jours Zambie Mois Mois Mois 4 7 Cote d’Ivoire Avis positif en 4 mois + 1 mois avis d'homologation Botswana & Burkina Faso 10.5 Zimbabwe Mois Nous sommes maintenant en phase II. Semaine prochaine a Copenhague. Burundi, Rwanda, Cameroon seront presents. Raports d'evaluation d'EMA pour les 2 et assessment results from MHRA UK. One of the countries was appointed as the rapporteur, Ils regarderont l'evaluation a Copenhague. Ils ont les rapports et les dossiers et le rapporteur va discuter. Afrique du Sud, EMA, PQ Mois Mois

Phase II du processus pilote World Health Organization 7 December, 2017 Phase II du processus pilote Comprimés de Bedaquiline Fumarate ,100 mg (Sirturo) - Janssen, EMA en tant qu'autorité de référence) 9 pays participants – Burundi, Cameroun, Ethiopie, Ghana, Kenya, Nigéria, Rwanda, Tanzanie et Ouganda Comprimés de Pyronaridine tetraphosphate/ artesunate 180/60 mg (Pyramax) - Shin-poon, reference à l'EMA - Art 58 Medroxyprogesterone acétate (DMPA) suspension 104 mg/0.65 ml en blister injectables (Sayana Press) - Pfizer, MHRA (UK) en tant qu'autorité de référence)

Pour de plus amples informations sur comment participer à cette procédure, contacter Dr. Milan Smid (smidm@who.int)

Zazibona – ‘Se projeter dans l'avenir’ (langue ‘nyanja' Zambie) 5. Autres projets de collaboration avec les ANRs Zazibona – ‘Se projeter dans l'avenir’ (langue ‘nyanja' Zambie) Procédure collaborative pour l'enregistrement de médicaments (phase pilote) dans le cadre de la Communauté de développement d'Afrique australe (SADC)-Phase pilote Projet de cooperation des ARNs de 4 pays: Zambie, Zimbabwe, Botswana and Namibie Partage des rapports d'évaluation (et d'inspection) pour des produits genériques (PQ ou non-PQ) en attente d'enregistrement dans au moins 2 pays Pour accélérer l'enregistrement et l'accès aux médicaments aux médicaments de qualité, sécurité et efficacité acceptables dans ces pays.   SADC (Southern Africa Development Community), 14 members. Meet 4 times a year for joint assessments of common pending medicines (PQ or not) in at least 2 countries. Each country does a 1st review and the other ones a 2nd review. Rapporteur and co-rapporteur. Microbiological training, Nov 2011, Jordan

Diagramme du processus Zazibona World Health Organization 5. Autres projets de collaboration avec les ANRs 7 December, 2017 Soumission du dossier Décision d'enregistrement 1cLoQ + national Q 2cLoQ + national Q OK Rapporteur Temps Réponse 1 Temps Réponse 2 évaluation Proposition de prise de position discussion discussion Final AR from rapporteur Rapport + questions du rapporteur Rapport + questions from rapporteur Screening OK Retour sur l'enregistrement final Prise de position par Zazibona Diagramme du processus Zazibona

5. Autres projets de collaboration avec les ANRs Postes soumis à rotation de 3 mois sur Genève afin d'évaluer les dossiers selon les standards de l'OMS. Depuis novembre 2006, experts du Zimbabwe (4), Ouganda (3), Tanzanie (2), Ghana (2), Ethiopie (2), Kenya (2), Ukraine (1), Zambie (1), Botswana (2), Chine (1), Afrique du Sud (1) et RD Congo (1) Postes de 6 mois permettant d'effectuer des inspections avec les inspecteurs de l'OMS. Pour les inspections: Uganda (1) Nigéria (1), Chine (3), Brézil (1), Zambie (1). Prise de contact des experts des pays en voie de developpement avec d'autres experts venant des pays ICH et /ou PICs favorisant l'échange d'expertise.

6. Laboratoires contrôle qualité préqualifiés Laboratoires publiques ou privés Évaluation du dossier d'information sur le laboratoire. Si le dossier est approuvé, inspection pour vérifier qu'il applique des procédures suffisament rigoureuses pour contrôler la qualité des médicaments. Ces laboratoires sont essentiels pour contrôler en permanence la qualité des produits préqualifiés et des médicaments sur le marché. Liste des laboratoires et des tests approuvés publiée sur le site web.

40 Laboratoires Préqualifiés Europe Croatie, HALMED (2015) – bientôt France, CHMP (2008) Ukraine, SSRL (2016) - nouveau Ukraine, CLQCM (2010) Ukraine, LPA (2010) Belgique, SGS (2011) Pays-bas, Proxy (2011) Portugal, INFARMED (2011) Russie-Moscou, FSBI (2012) Belarus, RCAL (2012) Portugal, Laboratorios Basi (2013) Russie-Rostov on Don, FSBI (2014) Allemagne, InphA (2014) Pays-bas, Synergy Health Utrecht (2014) Suisse Intertek (2014) Mediterranée Morocco, LNCM (2008) Pakistan, Getz Pharma (2014) Iran FDCRL (2016) - nouveau Pacifique Vietnam, NIDQC (2008) Singapour, TÜV (2009) China, NIFDC (2012) Afrique Afrique du Sud, RIIP+CENQAM (2005) Algerie, LNCPP (2005) Afrique du Sud, Adcock Ingram (2007) Kenya, NQCL (2008) Kenya, MEDS (2009) Tanzanie, TFDA (2011) Zimbabwe, MCAZ (2014) Uganda, NDA QCL (2015) Amérique Canada, K.A.B.S. Laboratories (2010) Pérou, CNCC (2010) Uruguay, CCCM (2010) Bolivie, CONCAMYT (2010) Brézil, FUNED (2011) Mexique, CCAYAC (2013) Brézil, INCQS (2014) Asie du Sud-Est Inde, Vimta Labs (2008) Inde, SGS (2011) Thailande, BDN (2012) Inde, Stabicon (2013) Inde (IPL) (2015)

Effectué avec des auditeurs venant d'ARNs, d'universités ou d'organisations non gouvernementales, de laboratoires indépendents commerciaux, préqualifiés ou ayant soumis un dossier acceptable pour la demande de préqualification. L'equipe est formée de 3-4 personnes, avec au minimum: Un expert designé par l'OMS Un auditeur/membre du personnel d'un laboratoire déja préqualifié Un auditeur/membre du personnel d'un laboratoire en voie de préqualification 6. Nouveau projet: Audits mutuels entre les laboratoires préqualifiés ou visant à le devenir

6. Nouveau projet: Audits mutuels entre les laboratoires préqualifiés ou visant à le devenir Participation volontaire et disponible seulement pour les laboratoires ayant postulé pour obtenir le statut de laboratoire de contrôle de la qualité préqualifié. Aide à établir un processus d'evaluation efficace entre les laboratoires pour améliorer leur niveau de conformité avant l'inspection officielle de l'OMS. Aide les laboratoires à obtenir le statut de laboratoire préqualifié. Aide à la formation d'auditeurs. Liste des laboratoires et des tests approuvés publiée sur le site web.

6. Nouveau projet: Audits mutuels entre les laboratoires préqualifiés ou visant à le devenir Résultats 4 effectués en 2015 (Ghana, Arménie, Nigéria et Madagascar) 2 effectués en 2016 (Egypte, Zambie). Pas moins de 5 prévues en 2016

7. Enquêtes OMS sur la qualité des médicaments L'OMS évalue la qualité de certains médicaments (préqualifiés par l'OMS ou pas). Les échantillons sont obtenus par le personnel des autorités de réglementation nationales et testés (si possible) dans des laboratoires de contrôle qualité préqualifiés. Les résultats sont discutés avec les autorités avant leur publication. 3 études publiées (http://apps.who.int/prequal): Antituberculeux (2011) Antipaludéens (2011) Antirétroviraux (2007) La PQ a un impact positif sur la qualité!

7. Enquêtes OMS sur la qualité des médicaments La plus récente: Qualité des produits d'importance vitale pour les femmes et les enfants identifiés par la Commission des Nations Unies – rapport final en cours d'élaboration et sera publié sous peu. Objectifs de l'enquête: Identifer des produits de bonne qualité ou dont la qualité pourrait être améliorée en peu de temps. La qualité des prodtuis identifiés sera aussi vérifiée en effectuant des inspections et des évaluations de dossiers Les produits ont été prélevés au premier niveau de la chaîne de distribution. 205 échantillons qui représentent 202 lots différents et qui viennent de 106 fabricants différents de 22 pays.

7. Enquêtes OMS sur la qualité des médicaments 2016

7. Enquêtes OMS sur la qualité des médicaments 2016

7. Enquêtes OMS sur la qualité des médicaments

7. Enquêtes OMS sur la qualité des médicaments Écart extrême Écart modéré Écart mineur Conforme Echantillons venaient de 105 fabriquants de 22 pays ont été tests. Pour 74 fabricants venant de 21 pays, tous les echantillons etaioent conformes, mais pour 17 fabricants de 4 pays, certains echantillons etaient conformes, d'autre pas. Pour 14 fabricants venant de 6 pays, aucun des echantillons n'etaient conformes avec les specifications. Tousl es echantillons d'injections de procaine benzylpenicilline, d'amoxicilline dispersible, de comprimes de zinc, de sirop de zinc et de comprimes de mifepristone etaient conformes pour tous les tests. Les pays qui avaient un pourcentage élevé d'echantillons non conformes sur leurs marches étaient le Vietnam, le Burkina Faso, le Kenya, Madagascar et le Nigera (29-35%) et nous avons communique ces résultats aux agences nationales règlementaires de ces pays.

7. Enquêtes OMS sur la qualité des médicaments 22 lots de 15 fabriquants ont été analysés. Seulement 36% des échantillons étaient conformes 2016 Sur 39 produits fabriques locallement, 32 etaient conformes et 7 ne l'etaient pas. Tous les echantillons non conformes venaient du Vientam Exemple d'injections d'oxytocine: différentes ampoules dans le même lot. 26 ampoules sur 40 avec particules. Teneur principe active 31-68.7%.

7. Enquêtes OMS sur la qualité des médicaments Nouvelles enquête sur les médicaments contre le VIH - Débutée au 3ième trimestre 2015 - Analyses de laboratoire en cours - Burkina Faso, Rwanda, Nigéria, Zambie et RDC Enquête sur les antipaludéens - Protocol en développement - Phase I de l'étude pilote pour l'identification de médicaments falsifiés et de qualité inadéquate initiée par méthodes non-destructrices NIR et Raman. - Échantillonage débutera Q3 2016

8. Infos pratiques - rappel Lors de l' achat des produits préqualifiés, il faut s'assurer que: 1- L'édition la plus actuelle de la liste est utilisée. 2- Le fabricant fournira le même produit qui a été préqualifié en ce qui concerne tous les détails du dossier (specifications, susbtance active, formulation, procédé de fabrication…) tels qu'ils ont été évalués par l'OMS. 3- Le produit PQ fourni sera fabriqué dans le même site qui apparaît dans la liste des produits préqualifiés. L'OMS recommande que les agences d'approvisionnement signent un accord ou un contrat incluant ces points avec les fabricants. Elles peuvent aussi envoyer à l'OMS (par email ou fax) les données suivantes concernant les produits achetés: produit, numéro de produit de la liste, quantité acquérie et numéro de lot, pour des suivis postérieurs.

8. Infos pratiques - rappel Listes de PQ Procédures & guidelines Statut, WHOPARs PQ de SA Inspections, WHOPIRS Collaboration Laboratoires CQ Enquêtes qualité Formations, ateliers, réunions… www.who.int/prequal

QUESTIONS? Pour toute question au sujet de l'assistance technique, de la procédure collaborative, des enquêtes sur la qualite et des laboratoires de contrôle qualité, vous pouvez contacter: Dr. Milan Smid (smidm@who.int) et Mr. Rutendo Kuwana (kuwanaru@who.int) Pour toute questions au sujet des inspection et de la préqualification: prequal@who.int crofts@who.int