Le Lymphocyte T L2 « TISSUS SANGUINS » 2013-2014

Le Lymphocyte T 80-85% des lymphocytes circulants Support majeur de l’immunité adaptative (spécificité et mémoire) Rôle dans l’immunité innée (pour une petite fraction d’entre eux) Régulateur clé de la réponse immunitaire

Le lymphocyte T exprime un récepteur spécifique de l’antigène: Le récepteur T ou TCR ab gd Le lymphocyte T exprime toujours le complexe CD3 Toute cellule qui exprime CD3 est un lymphocyte T

TCR : reconnaît un peptide en association au CMH (restriction par le CMH) CMH I CD8 Lymphocyte T CD8+ TCR CMH II CD4 TCR Lymphocyte T CD4+

Le lymphocyte T se développe au sein du thymus Le développement extra-thymique est marginal chez l’Homme Le lymphocyte T naît d’un précurseur hématopoïétique médullaire pluripotent (→ T, B, NK….)

Lymphopoïèse T : Etapes intra-thymiques pré-TCR CD3 TCRb pTa DN SP pré-TCR TCRgd CD8+ SP CD4+ TCRab DN3 CD4- CD8- CD25+ CD44- CD117- pTa DN1 CD4- CD8- CD25- CD44++ CD117+ (cKit) CD4+ CD8+ DP CD4- CD8- CD25+ CD44+ CD117+ CD3+ Rag1/2+ TCR a, b, g, d en Configuration germinale CD4- CD8- CD25- CD44-/lo DN4 ç pluripotente P DN2 TCRb TCRa Engagement réversible dans la lymphopoïèse T

Différenciation du lymphocyte Tgd Pas d'intervention de TCR TCR préTa Précurseur médullaire DN CD4+ gd SP CD8+ gd DN gd

Thymocytes : circulation intra-thymique DN4 DN3 DN2 corticale DP Médullaire DN1 SP

CMH Les Interactions du thymocyte conditionne son devenir au sein du thymus Macrophage Cellule dentritique Jagged, d-like Notch gsécrétase T Précurseur Thymocyte Auto Ag TCR CD3 CMH Cellules épithéliales AIRE (+++) Insuline, Thyroglobuline, GAD, MBP, Ag S Rétine….. Education du lymphocyte T

CMH CMH Forte avidité Apoptose Avidité modérée Anergie Avidité faible Pas d’interaction avec un complexe CMH/Peptide Mort du thymocyte Sélection négative TCR CD3 Forte avidité Apoptose TCR CD3 CMH Avidité modérée Anergie Avidité faible Survie Restriction par le CMH du soi

95-97% des thymocytes meurent avant maturité: Développement défectueux Sélection négative

Ontogénie du lymphocyte T Vie intra-utérine Apparaissent en 1er: j14.5/J16 chez souris 9ème semaine chez l’Homme TCRgd P 2 voies indépendantes TCRab Apparaissent vers: j16.5 chez souris 10ème semaine chez l’Homme J17.5 : le nombre de lymphocyte T ab > gd

Classification des Lymphocytes T

Sous-populations lymphocytaires T en périphérie A/ Selon la morphologie - Petits lymphocytes matures - Grands lymphocytes à grains = Large Granular Lymphocytes = LGL B/ Selon l'expression des molécules CD4 et CD8 : 1/ Simples positifs (single positive = SP, > 95%): CD4+ (~2/3) ou CD8+ (~1/3) 2/ Double négatifs (DN) : CD4-CD8- (< 5%) 3/ Double positifs (DP) CD4+C8+ << 1%

C) Selon l'expression du récepteur T (TCR) (toujours CD3+)  (> 90% des lymphocytes T circulants. ~ 95-97% ) g (< 10% des lymphocytes T circulants. ~ 3-5%) Deux « lignées » différentes (développement indépendant) Distribution: - Lymphocytes T : partout largement majoritaire - Lymphocytes T: • 1-2 % ( 10 %) lymphocytes T sanguins • + abondants dans les épithéliums • 2-4 % lymphocytes T ganglionnaires • 15 % Lymphocytes T spléniques • 3-5 % des thymocytes médullaires • 1 % des thymocytes corticaux Phénotype : • CD3+ CD4+ CD8- : minorité • CD3+ CD4- CD8+ : 30 à 50 % • CD3+ CD4- CD8- :  50 % Nombre  chez les malades atteints de tuberculose, leishmaniose, lèpre, sarcoïdose…

D) Selon la fonction Conventionnels (majoritaires) Non conventionnels (immunité innée): TCR invariant - T-NK (reconnaît un glycolipide associé à CD1). Foie+++ - MAIT (restreint par la molécule MR1). Intestin, rate, sang - Auxillaires (ou Helper) - Cytotoxiques (CTL) - T régulateurs

Les Lymphocytes TH TH1 : IL2, INF TH2 : IL4, IL5 TH17: IL17 TH0 : IL2, IL4, IL5, INF T FH (follicules primaires et secondaires): CD4+, CXCR5+

Les Lymphocytes T cytotoxiques (CTL) • Lymphocytes T capables de détruire de manière SPECIFIQUE une cellule cible. Exemple : Cellule infectée Cellule tumorale • Contrairement aux polynucléaires, macrophages, cellules NK, les CTLs : - sont spécifiques d'antigènes - ont une activité restreinte par le CMH - peuvent développer une réponse mémoire • Lymphocytes T CD8+ (+++) T CD4+ Dérivent de cellules pré-CTL

Lymphocyte T Cytotoxique Mécanisme exocytose-dépendant CMH I Cellule cible Lyse de la ç cible en 5 étapes Activation Coup léthal Perforine CD8 TCR Granzyme reconnaissance

Mécanisme exocytose-indépendant: - Fas/FasL - TRAIL - TNF TRAIL Fas Ligand T

Lymphocytes T régulateurs T régulateurs naturels (Treg) d’origine thymique : CD4+, Foxp3+, IL-10+, TGF-b+ T régulateurs induits (périphérie) - Th3 (CD4+, CD25+, TGF-b+, Foxp3+) - Tr1 (CD4+, CD25-, IL10+, Foxp3-) - CD8+CD28-

Dans certaines conditions le lymphocyte T serait capable de présenter des antigènes à d’autres lymphocytes T

Le Récepteur T ab gd

Le TCR, contrairement aux Immmunoglobulines (Igs) n'est pas sécrété. Ne reconnaît pas l’antigène à l’état soluble mais associé au molécules du CMH (classiques ou non) - Deux variétés de TCR TCR  TCR   contre 5 grandes classes (isotypes) d’Igs (IgG, IgA, IgM, IgD, IgE) 9 si on compte les sous-classes - Nécessité d'un réarrangement des gènes codant pour les chaînes  / Mêmes mécanismes générant la diversité du TCR sauf les mutations. Un lymphocyte T peut exprimer 2 chaînes a ≠ (exclusion allélique moins efficace que pour TCRb, les chaînes légères ou lourdes des Igs) - Pas de commutation isotypique (pas de changement de variété de récepteur au sein d’une même cellule) LE TCR

Complexe CD3 a, d, e, (, ) ITAM Un seul domaine immunoglobulinique par chaîne (sauf ). Un domaine cytoplasmique long qui comporte des motifs capables de transduire un signal (ITAM).  et  sont codés par le même gène, mais dérivent d'un épissage alternatif (3 motifs ITAM).  Liaison non covalente au TCR.  Importants pour le transport et l'expression en surface du TCR et pour la transduction de signaux.

Coopération entre Lymphocytes T et Cellules Présentatrices d’Antigènes (CPA) Ag CPA CMH I/II B7 1.2 (CD80/CD86) CD40 CD4 CD8 CD40L TCR CD28 CTLA4 CTLA4 CD3 Lymphocyte T

Lymphocyte T activé CD25 (récepteur à l’IL2) CMH de classe II (HLA-DR) CD40L

Lymphocyte T naïf : CD45 RA Lymphocyte T mémoire: CD45 RO

Coopération T-CPA T - + CPA CD275 TACI BAFF-R BCMA APRIL BAFF CD40 ICOSL CD275 CTLA4 CD4/CD8 TCR CD3 CMH CD80/CD86 LFA3 CD2 PDL1 PD1 CD40L ICOS CD28 + T -