La variabilité glycémique: où situer l’instabilité d’un diabète? et comment la réduire? L.Monnier UNIVERSITE de MONTPELLIER

I .La variabilité glycémique : Faut-il s’en préoccuper?

D’un point de vue glucocentrique tout traitement antidiabétique devrait cibler les trois désordres glycémiques suivants ( le triumvirat du glucose): L’hyperglycémie chronique (ambiante) La variabilité glycémique Le risque d’ hypoglycemies

BUTS DU TRAITEMENT 2.00 1.00 Glycémie (g/L) Heures 8 12 19 8 12 19 Exposition normale au glucose chez les sujets non diabétiques HbA1c < 6% Hyperglycémie basale Hyperglycémie post prandiale - Réduire l’hyperglycémie basale - Réduire l’hyperglycémie post prandiale - Eviter les hypoglycémies Glycémie (g/L) Heures 1.00 2.00

Modèle caténaire simple pour expliquer le mécanisme Facteurs Mécanismes Conséquences Hyperglycémie chronique (HbA1c) Excès de glycation Complications cardiovasculaires Modèle caténaire simple pour expliquer le mécanisme des complications diabétiques. L’hyperglycémie chronique peut également être désignée sous le terme d’hyperglycémie «  ambiante »

Risque relatif Augmentation (%) Diminution (%) Années de suivi + 20 5 10 15 20 UKPDS ADVANCE VADT ACCORD Extension VADT + 20 Augmentation (%) Années de suivi + 10 - 10 - 20 Diminution (%) - 30 - 40 Extension UKPDS

Variabilité glycémique Mécanismes Facteurs Mécanismes Conséquences Hyperglycémie basale Hyperglycémie postprandiale Excès de glycation Hyperglycémie chronique (HbA1c) Complications cardiovasculaires Stress oxydatif Stress oxydatif Variabilité glycémique Hypoglycémies Le rôle d’un nouveau partenaire : La variabilité glycémique Un modèle caténaire en parallèle à trois entrées

Urinary 8-Iso PGF2a Excretion Rate, pg/mg of Creatinine 275 42 Mean Amplitude of Glycemic Excursions (MAGE, mg/dl) Monnier et al. JAMA. 2006;295:1681-1687

Type 2 patients treated with OHAs (n = 60) Urinary isoprostanes pg/mg creatinine HbA1c MAGE < 8.2% ≥ 8.2% < 77mg/dl ≥ 77mg/dl Type 2 patients treated with OHAs (n = 60) 314 431 376 573 Monnier L.,Colette C.,et al. Diabetologia .2010 ; 53 : 562 - 571

Urinary 8-isoPGF2a Excretion rate, pmol/mmol of Creatinine On OHAs (baseline) On insulin On metformin + 2nd OHA 85 mean L.MONNIER , C.COLETTE et al. Diabetologia 2010 ; 53 : 562 - 571

Mais ce n’est pas toujours le cas D’un point de vue glucocentrique tout traitement antidiabétique devrait cibler les trois désordres glycémiques suivants ( le triumvirat du glucose): L’hyperglycémie chronique (ambiante) La variabilité glycémique Le risque d’ hypoglycémies Mais ce n’est pas toujours le cas

Fig 4a Avant renforcement Après renforcement du traitement Glycémie (g/L) 0,7 Fig 4b Avant renforcement du traitement Après renforcement du traitement Figure 4 Diabéto Pratique Glycémie (g/L) 0,7

D’un point de vue glucocentrique nous disposons de recommandations claires (seuils ou cibles) pour: L’hyperglycémie chronique (ambiante) :HbA1c <7% Le risque d’hypoglycémies :Glycémie <0,70 g/L Mais nous ne disposons de rien de tel pour la variabilité glycémique : Variabilité < ???

? Seuils et cibles Thérapeutiques HbA1c < 7% Glycémie > 0,70 g/L Hyperglycémie ambiante HbA1c < 7% Met Equilibre glycémique Glycémie > 0,70 g/L ? Variabilité glycémique Hypoglycémies

II .La variabilité glycémique : Comment la mesurer?

(d’après Molnar et Service) 50 100 150 250 450 350 3 7 11 Principe de l’évaluation du MAGE (Mean of Amplitude Glycemic Excursions) pour une DS = 62 mg/dL (d’après Molnar et Service) am pm Glycaemia (mg/dl) 333 208 137 316 173 322 196 374 42 125 295 149 126 332 432 DS DS

Monnier L. , Colette C. et al . Diabetologia 2010 ; 53 : 562 - 571 HbA1c levels , MAGE indexes in type 1 diabetes ( ) type 2 diabetes treated with OHAs ( ) type 2 diabetes treated with insulin ( ) 6 7 8 9 10 11 12 50 100 150 200 Hemoglobin A1c (%) MAGE (mg/dL) † ‡ Monnier L. , Colette C. et al . Diabetologia 2010 ; 53 : 562 - 571

Principe de l’évaluation du MODD = Mean Of Daily Differences Glycémie (mg/dL) Jour 1 Jour 2 hours Principe de l’évaluation du MODD = Mean Of Daily Differences 100 200 300 7 15 23 7

Glycémie Mesure de la variabilité glycémique utilisant la DS DS DS DS Moyenne glycémique DS Glycémie Moyenne glycémique DS Moyenne glycémique Temps Mesure de la variabilité glycémique utilisant la DS

Nombre d’hypoglycemies totales / journée- patient 0.4 0.8 1.2 1.6 Nombre d’hypoglycemies totales / journée- patient SD autour de la moyenne glycémique < 60 mg/dl SD autour de la moyenne glycémique > 60mg/dl Type 1 (N journées – patient =313) 0.4 0.8 1.2 1.6 < 150 150 – 180 > 180 Moyenne glycémique (mg/dl) SD autour de la moyenne glycémique < 50 mg/dl SD autour de la moyenne glycémique > 50 mg/dl Type 2 insulinés ( N journées – patient =216) 0.4 0.8 1.2 1.6 SD autour de la moyenne glycémique < 30 mg/dl SD autour de la moyenne glycémique > 30 mg/dl Type 2 non insulinés (N journées – patient =299)

III .La variabilité glycémique : Comment faire simple pour progresser vers des recommandations claires?

La mesure du Coefficient de Variation du glucose (CV en %) = [ DS / moyenne glycémique ] x 100

Glycémie Mesure de la variabilité glycémique utilisant le CV% = DS Moyenne glycémique Glycémie Temps Mesure de la variabilité glycémique utilisant le CV% = [ DS / moyenne glycémique ] x 100 Exemple : DS = 40 mg/dL et moyenne glycémique =160 mg/dL conduit à un CV = 25 %

Diabètes de type 2 (n = 376) Groupe 1 (n = 82) Groupe 2 (n = 93) Patients traités par bi ou trithérapie orale avec un insulino- sécrétagogue Patients traités par : 1) Régime seul ou 2) Insulino- sensibilisateurs seuls Patients traités par insuline : Schéma basal ou basal-bolus Patients traités par insuline: Schéma basal-bolus en multi-injections ou par pompe à insuline Groupe 2a (n = 28) Patients traités par un iDPP-4 Groupe 2b (n = 65) Patients traités par une sulfonylurée Description des groupes de patients individualisés pour déterminer la limite entre les diabètes stables et « labiles » Monnier L.,et al. Diabetes Care. Published online December 30, 2016

10 20 30 40 Fréquence relative (% du total) 36% Group 1 Pas d’insulinosécrétagogue Group 2a iDPP-4 + insulino sensitiilisateurs Group 2b Sulfonylurées + insulino sensibilisateurs Group 3 Diabète type 2 insuliné Group 4 Diabète type 1 0% au dessus 12.3% au dessus 19.0% au dessus 55.7% au dessus 50 60 70 80 Médiane 18.1% 18.6% 23.7% Figure 2 Diabéto Pratique Médiane 27.8% 37.2%

Nombre d’ hypoglycémies 0.4 0.2 1.0 0.6 0.8 p < 0.0001 p < 0.01 0.09 0.06 0.57 0.86 Nombre d’ hypoglycémies (par patient – jour) Nombre moyen Groupes de patients N° testés 0.37 0.28 2b Sous groupes ≤36% >36% 3 4 Figure 3 Diabéto Pratique 85 8 64 15 54 68

IV .La variabilité glycémique : Comment la réduire dans le diabète de type 2 ? Peut-on réduire à la fois l’hyperglycémie « ambiante » et la variabilité glycémique ?

Est ce possible avec les médicaments qui agissent par le biais de l’effet « incrétine »?

La notion d’incrétino-mimétiques et d’incrétino-modulateurs QUELQUES RAPPELS PHYSIOLOGIQUES: La notion d’incrétino-mimétiques et d’incrétino-modulateurs

Repas (nutriments) Sécrétion de GLP-1 GLP-1 actif Forme inactive Dipeptidyl peptidase - 4 intestin

Sécrétion de GLP-1 GLP-1 actif  du GLP-1 actif Dégradation Inhibition de la dégradation par des inhibiteurs de la DPP - 4 Repas (nutriments) intestin

 Stimule l ’insulinosécrétion d ’une manière gluco-dépendante.  Augmente la masse des îlots de Langerhans.  Diminue la sécrétion du glucagon.  Retarde la vidange gastrique.  Augmente la sensibilité à l ’insuline.  Induit la sensation de satiété. Actions thérapeutiques potentielles des analogues du GLP-1 et des inhibiteurs de la DPP IV

Analogues courts du GLP1 (Exénatide ou Byetta et le lixisénatide GLP1 natif Analogues courts du GLP1 (Exénatide ou Byetta et le lixisénatide ou Lyxumia) Analogues longs du GLP1 (Liraglutide ou Victoza ; exénatide à libération prolongée ou Byduréon ; dulaglutide ou Trulicity) Appétit Vidange gastrique Sécrétion de l’insuline Figure 1 Gliptines (sitagliptine ou Januvia ; vildagliptine ou Galvus ; saxagliptine ou Onglyza) Sécrétion du glucagon

HbA1c Forward strategy for prevention of diabetes progression and diabetes related complications HbA1c 9% 7% METFORMINE SEULE Sulfonylurées Insuline basale Insuline Basal – Bolus At diagnosis Failure of OHAs of basal insulin or GLP-1 analogs OHAs = oral hypoglycemic agents REGIME SEUL ou ou ou Inhibiteur DPP-4 Analogue du GLP-1 Insuline basale- Analogue du GLP-1 6.5% Dietary failure Failure of metformin

Etude OPTIMA : Essai randomisé destiné à voir si la variabilité glycémique peut être réduite par les gliptines Metformine seule Metformine + Sitagliptine Metformine + Vildagliptine 8 semaines Période de run-in CGM CGM

Paramètres de l’exposition totale au glucose Paramètres de la variabilité glycémique HbA1c (%) AUC totale (mg.dl-1.h) MAGE (mg/dl) AUC pp P < 0.001 P < 0.05 Figure 5 Diabéto Pratique P < 0.001

HbA1c Forward strategy for prevention of diabetes progression and diabetes related complications HbA1c 9% 7% METFORMINE SEULE Sulfonylurées Insuline basale Insuline Basal – Bolus At diagnosis Failure of OHAs of basal insulin or GLP-1 analogs OHAs = oral hypoglycemic agents REGIME SEUL ou ou ou Inhibiteur DPP-4 Analogue du GLP-1 Insuline basale- Analogue du GLP-1 6.5% Dietary failure Failure of metformin

12 26 7 8 9 HbA1c (%) Glargine Exénatide Weeks RJ HEINE et al. Ann Int Med 2005 ;143 : 559 - 569 Evolution de l’HbA1c .Comparaison du bras exénatide et du bras glargine

Blood glucose level mmol/L Exenatide vs glargine in type 2 diabetes RJ Heine et al. Ann Int Med 2005 ; 143 : 559 - 569 Time Fasting Pre lunch dinner 3:00am Post breakfast Week 26 Week 0 EXENATIDE GLARGINE

HbA1c Forward strategy for prevention of diabetes progression and diabetes related complications HbA1c 9% 7% METFORMINE SEULE Sulfonylurées Insuline basale Insuline Basal – Bolus At diagnosis Failure of OHAs of basal insulin or GLP-1 analogs OHAs = oral hypoglycemic agents REGIME SEUL ou ou ou Inhibiteur DPP-4 Analogue du GLP-1 Insuline basale- Analogue du GLP-1 6.5% Dietary failure Failure of metformin

Analyse Per Protocol (PP) Weeks since Randomization Change in HbA1c (%) Exenatide (n= 247) Lispro (n= 263) Effets comparés d’un schéma thérapeutique Glargine + Exénatide (2 fois par jour) et d’un schéma thérapeutique Glargine + Lispro (3 bolus par jour) sur l’évolution de l’HbA1c chez des diabétiques de type 2 : Etude 4B. Diamant M. et al. Diabetes Care . 2014 ; 37 : 2763 -2773 .

Blood Glucose (mmol/l) Pre-breakfast Post-breakfast Pre-lunch Post-lunch Pre-dinner Post-dinner 03:00 a.m. Ť Exenatide (n= 247) Lispro (n= 263) Analyse Per Protocol (PP) En pointillés: avant addition de l’exénatide ou de la Lispro En traits pleins: après addition de l’exénatide ou de la Lispro Effets comparés d’un schéma thérapeutique Glargine + Exénatide (2 fois par jour) et d’un schéma thérapeutique Glargine + Lispro (3 bolus par jour) sur les profils glycémiques 7 points chez des diabétiques de type 2 : Etude 4B. Diamant M. et al. Diabetes Care . 2014 ; 37 : 2763 -2773 .

Fréquence des hypoglycémies (%) 20 40 60 80 Fréquence des hypoglycémies (%) Hypos Fréquence des hypoglycémies dans l’étude 4B . Comparaison du groupe Basal-Bolus (Lispro) versus le groupe exénatide – glargine. Diamant M. et al. Diabetes Care . 2014 ; 37 : 2763 – 2773. Groupe Basal – Bolus (Lispro) Groupe exénatide – glargine 41 34 30 27 25 15 Mineures Diurnes Nocturnes

Glycémie (mmol/L) t0 Glycémie (mmol/L) t0 Comparaison de l’effet du lixisénatide et du liraglutide chez des DT2 traités par insuline glargine correctement titrée . Meier et al. Diabetes Care.. 2015;38:1263-1273 12 Lixisénatide (20 mcg/jour) injecté à t0 10 Glycémie (mmol/L) 8 6 4 t0 0h 30 1h 00 1h 30 2h 00 2h 30 3h 30 4h 30 5h 30 7h 30 8h 30 10h 30 12h 30 14h 30 24h 00 12 Liraglutide (1.8 mg/jour) injecté à t0 10 Glycémie (mmol/L) 8 6 4 t0 0h 30 0h 30 1h 00 1h 00 1h 30 1h 30 2h 00 2h 00 2h 30 2h 30 3h 30 3h 30 4h 30 4h 30 5h 30 5h 30 7h 30 7h 30 8h 30 8h 30 10h 30 10h 30 12h 30 12h 30 14h 30 14h 30 24h 00 24h 00

Modifications de la variabilité glycémique +10 CV DS MAGE MODD +5 Modifications de la variabilité glycémique -5 Figure 3 -10 p=0,047 p=0,315 p=0,049 p=0,136

Est ce possible avec les traitements insuliniques?

Basal +ADOs Basal +GLP-1 RAs Premix Basal - bolus 45 P=0.01 P=0.01 40 P=0.03 35 Variabilité glycémique (DS,mg/dL) 30 25 20 34.2 (9) 30.6 (9) 36.06 (10.8) 37.8 (9) 57%  60 50 40 35%  Hypoglycémies (%) 30 21% 18%  20 10 Basal +ADOs Basal +GLP-1 RAs Premix Basal - bolus Variabilité glycémique et pourcentage d’hypoglycémies chez le DT2 soumis à 4 schémas thérapeutiques différents .Etude VARIATION. Diabetes Care.2017;40:194-200

Glucose concentrations (mg/dL) 260 Type 2+ insulin 240 moyenne type 1 moyenne type 2 Type 2 + OHAs moyenne type 2+insu 220 200 180 160 140 120 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Time (hours) Monnier L .Unpublished personal data.

Évolution de l’ HbA1c et des hypoglycémies sur 3 ans 1 2 3 9 8 7 6 HbA1c (%) Évolution de l’ HbA1c et des hypoglycémies sur 3 ans Étude 4-T Durée (années) N Engl J Med. 2009 ; 361 : 1736 - 1747 Basal Basal + Prandial 25 20 15 Pourcentage de patients avec hypoglycémies # 7.0% 10 # 2.5% 5

GLP-1 RA + insuline basale Poids Niveau d’HbA1c Élevé(IMC > 30) Curseur Insulinothérapie intensifiée GLP-1 RA + insuline basale normal ou modérément augmenté Modérément augmenté entre 7 et 8 % Élevé > 8 % Variabilité élevée avec risque d’hypos Faible ou modérément augmentée Élevée CV>36% Figure 3

Conclusions On peut réduire de manière concomitante l’hyperglycémie « ambiante et la variabilité glycémique avec les médicaments qui agissent par l’effet « incrétine » On ne peut pas réduire de manière concomitante l’hyperglycémie « ambiante et la variabilité glycémique avec les médicaments qui n’agissent pas par l’effet « incrétine » On devrait pouvoir ramener de manière concomitante l’hyperglycémie « ambiante et la variabilité glycémique avec les médicaments qui agissent par l’effet « incrétine » En dessous de 7 % d’HbA1c pour l’hyperglycémie ambiante En dessous de 36 % pour le coefficient de variabilité glycémique

Seuils et cibles Thérapeutiques Hyperglycémie ambiante HbA1c < 7% Met Equilibre glycémique CV < 36% Glycémie > 0,70 g/L Variabilité glycémique Hypoglycémies