A Bousquet-Mélou Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse Antibiothérapie raisonnée L’approche PK/PD et les recommandations actuelles A Bousquet-Mélou Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse Oniris – Nantes – 25 Octobre 2016

Antibiothérapie raisonnée : quels objectifs ? Efficacité maximale contre les bactéries pathogènes Minimiser l’émergence et la sélection des résistances bactériennes Pour les pathogènes cibles : enjeux d’efficacité / santé animale Pour les bactéries non cibles: enjeux de santé humaine Bactéries zoonotiques Flores commensales des animaux (réservoirs de gènes de résistance)

Comment déterminer un schéma posologique ?

Comment déterminer un schéma posologique En établissant les relations entre doses et effets Modèles d’infection Essais de titration de dose Essais cliniques de terrain Sélection d’un schéma thérapeutique Confirmation du schéma thérapeutique Réponse thérapeutique Principe actif administré

Comment déterminer un schéma posologique En établissant les relations entre doses et effets Modèles d’infection Essais de titration de dose Essais cliniques de terrain Approche PK/PD

L’approche PK/PD : les étapes de la genèse d’un effet Principe actif administré Réponse thérapeutique Vitesses de bactéricidie Efficacité Résistance ABSORPTION ELIMINATION DISTRIBUTION Concentrations Plasma Concentrations au site d’action PHARMACOCINETIQUE PHARMACODYNAMIE

L’approche PK/PD : les concentrations plasmatiques Principe actif administré Réponse thérapeutique Concentrations au site d’action Vitesses de bactéricidie Efficacité Résistance ABSORPTION ELIMINATION DISTRIBUTION Concentrations Plasma ? PHARMACOCINETIQUE PHARMACODYNAMIE

L’approche PK/PD : calcul d’une dose journalière Concentrations sanguines Paramètres pharmacocinétiques qui contrôlent les concentrations sanguines

L’approche PK/PD : calcul d’une dose La clairance  click

Pourquoi les concentrations plasmatiques ? Parce que c’est facile à mesurer Mais est-ce pertinent ?

Où sont localisés les pathogènes ? 3 localisations possibles des pathogènes Intracellulaires (obligatoires) Chlamydiae Rickettsia Brucella Lawsonia intracellularis (enterite proliferative du porc) Extracellulaires Streptococcus pneumoniae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Mannheimia haemolytica Pasteurella multocida Actinobacillus pleuropneumoniae Mycoplasma hyopneumoniae Bordetella bronchiseptica Intracellulaire (facultatifs) Staphylococcus aureus Salmonella typhi Listeria Mycobacterium tuberculosis Streptococcus suis

La concentration plasmatique libre de l’antibiotique contrôle la concentration de la biophase SAUF si barrières Physiologiques : cerveau, prostate, rétine Pathologiques : caillot, abcès, … AB Lié AB Libre Bactérie Cellule Cytosol AB lié AB libre Diffusion/perméabilité L LEC = biophase L organites AUClibre plasma = AUC libre LEC (biophase)

Pourquoi les concentrations plasmatiques ? Parce que c’est facile à mesurer Parce que c’est pertinent le plus souvent Et les concentrations tissulaires ?

Concentrations tissulaires : pertinentes ... ?

Concentrations tissulaires : pertinentes ... ? CMI90 On va voir pourquoi cela est souvent faux Publications et surtout publiités à destination des praticiens Oui, l’antibiotique s’accumule dans les poumons mais attention pas forcément et rarement là où la bactérie est présente CMI = concentration o Dans ce cas là si la CMI est à 0.1 µg/mL il et beaucoup plus avantageux de baser sa publicité sur les conc pulmonaires

Concentrations tissulaires : ... ou pas ? Les concentrations issues de broyats ne reflètent pas l’hétérogénéité des compartiments extracellulaire et intracellulaires Les bactéries sont majoritairement extracellulaires Microdialyse des liquides extracellulaires (LEC) Concentrations libres LEC = concentrations libres plasma Pas de modification par l’inflammation

Pourquoi les concentrations plasmatiques ? Parce que c’est facile Parce que c’est pertinent le plus souvent Parce que les concentrations tissulaires ne sont pas pertinentes

Concentrations tissulaires : ... ou pas ? CMI90 On va voir pourquoi cela est souvent faux Publications et surtout publiités à destination des praticiens Oui, l’antibiotique s’accumule dans les poumons mais attention pas forcément et rarement là où la bactérie est présente CMI = concentration o Dans ce cas là si la CMI est à 0.1 µg/mL il et beaucoup plus avantageux de baser sa publicité sur les conc pulmonaires Si seules les concentrations plasmatiques sont pertinentes, pourquoi ça marche ? Parce que l’action sur la bactérie n’est pas le seul facteur de l’efficacité

Fonction de la CMI et des indices PK/PD L’approche PK/PD : calcul d’une dose Fonction de la CMI et des indices PK/PD

Antibiothérapie raisonnée : quels objectifs ? Efficacité maximale contre les bactéries pathogènes

L’approche PK/PD pour les antibiotiques Les indices d’efficacité des antibiotiques ou indices PK/PD Des critères de substitution pour la guérison clinique ou bactériologique Des manières de standardiser l’exposition sanguine, relativement à la sensibilité du pathogène (la CMI) Exposition exprimée en termes d’Intensité et/ou de Durée Des valeurs seuils (« breakpoints ») de ces indices garantissent la guérison avec une certaine probabilité, >80-90%

Aire24h sous la courbe / CMI (AUC24h / CMI) L’approche PK/PD pour les antibiotiques Les indices d’efficacité ou indices PK/PD Pic / CMI (Cmax /CMI) concentrations Aire24h sous la courbe / CMI (AUC24h / CMI) CMI Temps > CMI (T > CMI) Temps

Le type d’indice PK/PD en corrélation avec l’efficacité dépend de la classe d’antibiotique

Andes & Craig, Int J Antimicrob Agents, 2002 Relationships between three PK/PD indices and the number of Streptococcus pneumoniae in the thighs of neutropenic mice after 24 hours of therapy with temafloxacin Andes & Craig, Int J Antimicrob Agents, 2002

Andes & Craig, Int J Antimicrob Agents, 2002 Relationships between three PK/PD indices and the number of Klebsiella pneumoniae in the thighs of neutropenic mice after 24 hours of therapy with ceftazidime Andes & Craig, Int J Antimicrob Agents, 2002

From Lees, Svenden & Wiuff, Les indices PK/PD corrélés avec l’efficacité sont fonction de la famille d’antibiotique et du type d’activité antibactérienne From Lees, Svenden & Wiuff, In : Guide to Antimicrobial Use in Animals. Ed. Guadabassi, jensen & kruse, 2008

Action types Chemical groups Drug examples PK-PD indices correlating with bacteriological effects Concentration-dependent killing, usually exerting significant post-antibiotic effect Fluoroquinolones Enrofloxacin, Danofloxacin, Marbofloxacin, Difloxacin, Ibafloxacin AUC/MIC Cmax/MIC Aminoglycosides Streptomycin, Neomycin, Gentamicin, Amikacin, Tobramycin Nitroimidazoles Metronidazole Polymixins Colistin Time-dependent killing with either or not post-antibiotic effect Penicillins Benzylpenicillin, Cloxacillin, Ampicillin, Amoxicillin, Carbenicillin T>MIC Cephalosporines Ceftiofur, Cefalexin, Cefapirin Macrolides & triamilides Tilvalosin, Tylosin, Erythromycin, Tilmicosin, Tulathromycin T>MIC or (AUC/MIC) Lincosamides Clindamycin Phenicols Chloramphenicol, Florphenicol Sulfonamides Sulfadoxine, Sulfadiazine Diaminopyrimidines Trimethoprim Co-dependent killing that is killing action dependent on both duration of exposure and maintained drug concentration Tetracyclines Oxytetracycline, Chlortetracycline, Doxycycline Ketolides Azithromycin, Clarithromycin Glycopeptides Vancomycine

Infections chez l’Homme Valeurs des indices PK/PD requises pour garantir une efficacité maximale Modèles d’infection chez les rongeurs Infections chez l’Homme

Beta-lactamines : relations entre la réduction de l’inoculum bactérien et T>CMI pour des pathogènes gram-positif ou gram-négatif Pour S. aureus, la cefazoline présente un effet post-antibiotique (EPA) et l’efficacité est maximale dès lors que les concentrations plasmatiques dépassent la CMI pendant 50% de l’intervalle de dosage Pour E.coli , pas d’EPA et une efficacité maximale nécessite des concentrations supérieurs à la CMI pendant plus de 80% de l’intervalle de dosage E. coli S.aureus Taille de la charge bactréienne 50 100 50 100 Temps au-dessus de la CMI (% of 24h) Vogelman et al. 1988, J. Inf. Dis.

Beta-lactamines: validation clinique de la valeur seuil de T>CMI Guérison bactériologique versus Temps > CMI lors d’otites moyennes (Craig and Andes 1996) 100 S. pneumoniae Penicillin cephalosporins 50 Guérison bacteriologique (%) H. influenzae Penicillin cephalosporins 50 100 Temps au-dessus de la CMI (%) Les concentrations plasmatiques libres doivent dépasser la CMI du pathogène pendant 40-50% de l’intervalle de dosage pour obtenir une guérison bactériologique chez 80% des patients

Fluoroquinolones : relations entre le taux de mortalité et AUC>CMI selon le niveau d’activité des défenses immunitaires Immunocompromised Non-neutropenic Breakpoint value Higher Lower

Fluoroquinolones: validation clinique de la valeur seuil de AUC/CMI Infections pulmonaires (nosocomiales) traitées avec la ciprofloxacine en IV AUC/CMI fortement prédictif du % d’éradication bactérienne et de son délai d’obtention AUC/CMI>125 : très fort % d’éradication AUC/CMI>250 : éradication obtenue dès le premier jour de traitement 100 AUC/CMI < 125 AUC/CMI > 125 = Conc moy = 5xCMI % patients remaining culture positive 50 AUC/CMI 125-250 AUC/CMI > 250 4 8 12 Days after start of therapy

Qui peuvent être espacées fractionnées / perfusion Schémas posologiques Action types Chemical groups Drug examples PK-PD indices correlating with bacteriological effects Concentration-dependent killing, usually exerting significant post-antibiotic effect Fluoroquinolones Enrofloxacin, Danofloxacin, Marbofloxacin, Difloxacin, Ibafloxacin AUC/MIC Cmax/MIC Aminoglycosides Streptomycin, Neomycin, Gentamicin, Amikacin, Tobramycin Nitroimidazoles Metronidazole Polymixins Colistin Time-dependent killing with either or not post-antibiotic effect Penicillins Benzylpenicillin, Cloxacillin, Ampicillin, Amoxicillin, Carbenicillin T>MIC Cephalosporines Ceftiofur, Cefalexin, Cefapirin Macrolides & triamilides Tilvalosin, Tylosin, Erythromycin, Tilmicosin, Tulathromycin T>MIC or (AUC/MIC) Lincosamides Clindamycin Phenicols Chloramphenicol, Florphenicol Sulfonamides Sulfadoxine, Sulfadiazine Diaminopyrimidines Trimethoprim Co-dependent killing that is killing action dependent on both duration of exposure and maintained drug concentration Tetracyclines Oxytetracycline, Chlortetracycline, Doxycycline Ketolides Azithromycin, Clarithromycin Glycopeptides Vancomycine Doses journalières élevées / en une fois Qui peuvent être espacées Doses journalières fractionnées / perfusion ou (Très) longue-action

Pour résumer Le type d’indice PK/PD corrélé avec l’efficacité : Dépend du mécanisme d’action de l’antibiotique vis-à-vis du pathogène : homogène au sein d’une même famille Intensité de l’exposition (AUC/CMI, Cmax/CMI) pour les antibiotiques concentration-dependants et durée de l’exposition (T>CMI) pour les antibiotiques temps-dépendants Est le même quel que soit l’hôte infecté : animaux, humains Les valeurs des indices PK/PD associées à une forte probabilité de guérison: Dépendent de divers facteurs : bactéries (Gram+ vs Gram-), antibiotiques (beta-lactamines), niveau des défenses immunitaires, sites infectieux

Les gros inoculums bactériens sont hétérogènes Antibiothérapie raisonnée : quels objectifs ? Efficacité maximale contre les bactéries pathogènes Minimiser l’émergence et la sélection des résistances bactériennes Pour les pathogènes cibles : enjeux d’efficacité / santé animale Les gros inoculums bactériens sont hétérogènes

Les gros inoculums sont hétérogènes Mutant résistant « âge de l’infection » Souche sauvage sensible Antibiogramme : S

Sélection ou prévention des résistances : la notion de fenêtre de sélection Fluoroquinolones : Résistances apparaissent par mutation (10-8 -10-9) sur les gènes codant pour les cibles des antibiotiques (gyrases, topoisomérases) Doses fortes

Conséquences sur les doses % of rats with resistant KP in lungs Kesteman, AAC, 2009 : In vivo : lung infection Bacteria : Klebsiella pneumoniae Antibiotic : marbofloxacin Later treatment 109 CFU 100 80 70% Doses plus fortes 60 50% % of rats with resistant KP in lungs 40 Aucune bactéries résistante n’a été détectée après un trt précoce alors que des bactéries r ont été pour la même dose retrouvée 20 0% 16 mg/kg 100 mg/kg marbofloxacin 64 mg/kg

De l’intérêt de traiter vite

Risque de sélection de clones résistants Traitement précoce / Taille de l’inoculum / Sélection de mutants résistants Début du traitement / Posologie classique évolution de l’infection Risque de sélection de clones résistants Sensible Mutant résistant

Pas de risque de sélection de clones résistants Traitement précoce / Taille de l’inoculum / Sélection de mutants résistants Début du traitement / Posologie classique évolution de l’infection Pas de risque de sélection de clones résistants Sensible Mutant résistant

Conséquences sur les doses % of rats with resistant KP in lungs Kesteman, AAC, 2009 : In vivo : lung infection Bacteria : Klebsiella pneumoniae Antibiotic : marbofloxacin Early treatment 105 CFU Later treatment 109 CFU 100 80 70% Doses plus fortes % of rats with resistant KP in lungs 60 ou 40 Aucune bactéries résistante n’a été détectée après un trt précoce alors que des bactéries r ont été pour la même dose retrouvée 20 Doses plus tôt 0% 16 mg/kg 100 mg/kg marbofloxacin 64 mg/kg

De l’intérêt de traiter vite Réduire le risque de présence de mutants résistants

Risque d’échec : évolution vers la chronicité Traitement précoce / Taille de l’inoculum / Bactéries tolérantes Début du traitement / Posologie classique évolution de l’infection Handb Exp Pharmacol. 2012;(211):121-33. Persister cells: molecular mechanisms related to antibiotic tolerance. Lewis K. Risque d’échec : évolution vers la chronicité Sensible Bactérie tolérante

Pas d’évolution vers la chronicité Traitement précoce / Taille de l’inoculum / Bactéries tolérantes Début du traitement / Posologie classique évolution de l’infection Pas d’évolution vers la chronicité Sensible Bactérie tolérante

De l’intérêt de traiter vite Réduire le risque de présence de mutants résistants Eviter la présence de bactéries tolérantes («persisteurs»)

Biofilms Les gros inoculums sont hétérogènes « âge de l’infection » Mutant résistant « âge de l’infection » Risque de sélection de clones résistants Biofilms Souche sauvage sensible Risque d’échec : évolution vers la chronicité Bactérie tolérante

ANTIBIOTHERAPIES PROBABILISTES INITIEES LE PLUS TÔT POSSIBLE Les gros inoculums sont hétérogènes Mutant résistant « âge de l’infection » ANTIBIOTHERAPIES PROBABILISTES INITIEES LE PLUS TÔT POSSIBLE Risque de sélection de clones résistants Souche sauvage sensible Risque d’échec : évolution vers la chronicité Bactérie tolérante

Traiter Vite et Fort est une combinaison favorable pour : Pour résumer Traiter Vite et Fort est une combinaison favorable pour : guérison clinique prévention de la sélection de résistance au site infectieux

Antibiothérapie raisonnée : quels objectifs ? Efficacité maximale contre les bactéries pathogènes Minimiser l’émergence et la sélection des résistances bactériennes Pour les pathogènes cibles : enjeux d’efficacité / santé animale Pour les bactéries non cibles: enjeux de santé humaine Bactéries zoonotiques Flores commensales des animaux (réservoirs de gènes de résistance)

X ? Antibiotiques en élevage : les flores bactériennes critiques Antibiotique voie orale Tube digestif Pathogènes zoonotiques résistants (salmonelles, Campylobacter) Flore commensale (gènes de résistance) Antibiotique voie parentérale Infection alimentaire Réservoir de gènes de résistance SANTE PUBLIQUE HOMME 5 Chaîne alimentaire Environnement X ? Au départ en élevage un atb est administré pour cibler chez l’animal une infection pulmoniare par ex Éradique les bactéries pathogènes et permet ici de préserver la santé animal Indication : infection bactérienne traitement Le pb est que l’atb n’agit pas que sur le poumon Transiter jusqu’à la partie distale Flore critique car elle contient des bact en grandes quant très bien adaptée à leur envi qui peuvent facilemetn acquérir et s’échanger des R Toutes les bact peuvetn devenir R La plupart ne sont pas patho elles ne sont pas directement dan mais elles constituent un réservoir potent par la chaine alim ou l’envi à d’autres bact qui pourront etre patho Dans cet ex, l’atb arrive directement au contact des bactéries car il est ad par vo Si on ad par voie par, l’atb arrive dans le sang puis atteint le poumon. Le pb est que souvent l’atb va tout de meme atteindre l’ig par sécrétion à travers l’pith ou par la bile Cet accès de l’antibiotique est inévitable t L’usa des est controversé car tout usage d’atb peut pot engendrer des R chez l’Homme Il n’y a pas de sol évidente et l’objectif de l’équipe est de réfléchir à des modalités permettant de préserver au mieux la santé publique en s’appuyant sur le contexte Sang Pathogène d'intérêt vétérinaire SANTE ANIMALE

Antibiotiques en élevage : les flores bactériennes critiques Antibiotique voie orale Tube digestif Pathogènes zoonotiques résistants (salmonelles, Campylobacter) Flore commensale (gènes de résistance) Antibiotique voie parentérale Au départ en élevage un atb est administré pour cibler chez l’animal une infection pulmoniare par ex Éradique les bactéries pathogènes et permet ici de préserver la santé animal Indication : infection bactérienne traitement Le pb est que l’atb n’agit pas que sur le poumon Transiter jusqu’à la partie distale Flore critique car elle contient des bact en grandes quant très bien adaptée à leur envi qui peuvent facilemetn acquérir et s’échanger des R Toutes les bact peuvetn devenir R La plupart ne sont pas patho elles ne sont pas directement dan mais elles constituent un réservoir potent par la chaine alim ou l’envi à d’autres bact qui pourront etre patho Dans cet ex, l’atb arrive directement au contact des bactéries car il est ad par vo Si on ad par voie par, l’atb arrive dans le sang puis atteint le poumon. Le pb est que souvent l’atb va tout de meme atteindre l’ig par sécrétion à travers l’pith ou par la bile Cet accès de l’antibiotique est inévitable t L’usa des est controversé car tout usage d’atb peut pot engendrer des R chez l’Homme Il n’y a pas de sol évidente et l’objectif de l’équipe est de réfléchir à des modalités permettant de préserver au mieux la santé publique en s’appuyant sur le contexte Défavorable Sang « Taper fort » Pathogène d'intérêt vétérinaire SANTE ANIMALE Favorable

Quelle stratégie pour préserver les flores commensales? Durée de traitement Pression de sélection

Quelle stratégie pour préserver les flores commensales? Absence d’essais cliniques comparatifs en médecine vétérinaire qui valident les durées de traitements Durée de traitement = CHOIX SOUVENT EMPIRIQUE « la durée précise du traitement n’est pas confortée par une preuve solide » « pas suffisamment d’essais cliniques contrôlés » d’après Organisation Mondiale de la Santé

5 jours de traitement = 7-10 jours de traitement Quelle stratégie pour préserver les flores commensales? Impact de la durée du traitement sur le succès clinique FLUOROQUINOLONE, BETA-LACTAMINE, MACROLIDE traitement exacerbations aiguës de bronchite chronique 5 jours de traitement = 7-10 jours de traitement Falagas et al. JAC 2008:62 442-450 FLUOROQUINOLONE (levofloxacine) traitement pneumonies Dunbar et al. CID 2003:37 752-760 750 mg pendant 5 jours 500 mg pendant 10 jours =

3 jours de traitement = 10 jours de traitement Quelle stratégie pour préserver les flores commensales? Impact de la durée du traitement sur le succès clinique AMOXICILLINE – AC CLAVULANIQUE traitement exacerbations aiguës de bronchite chronique Après ré-évaluation à 3 jours : groupe placebo ou amox-clav 7 jours 3 jours de traitement = 10 jours de traitement Falagas et al. Clin Microb Infect 2007:13 284-290 RE-EVALUATIONS 3-5 JOURS POUR DECISION RE-EVALUATIONS LORS DE TRANSITIONS : Injectable / Voie orale Sortie d’hospitalisation

Quelle stratégie pour préserver les flores commensales? Impact de la durée du traitement sur l’émergence résistance : la flore commensale du rhynopharynx AMOXICILLINE : 90 mg/kg pendant 5 j vs 40 mg/kg pendant 10 j Isolement de S. pneumoniae résistants à la pénicilline chez des enfants moins fréquent Schrag et al. JAMA 2001:286 49-56 PENICILLINE : durée de traitement supérieure à 5 jours Isolement de S. pneumoniae résistants à la pénicilline chez des enfants plus fréquent Guillemot et al. JAMA 1998:279 365-370

et pas longtemps « Taper fort » Antibiotiques en élevage : les flores bactériennes critiques Antibiotique voie orale Tube digestif Pathogènes zoonotiques résistants (salmonelles, Campylobacter) Flore commensale (gènes de résistance) Antibiotique voie parentérale Au départ en élevage un atb est administré pour cibler chez l’animal une infection pulmoniare par ex Éradique les bactéries pathogènes et permet ici de préserver la santé animal Indication : infection bactérienne traitement Le pb est que l’atb n’agit pas que sur le poumon Transiter jusqu’à la partie distale Flore critique car elle contient des bact en grandes quant très bien adaptée à leur envi qui peuvent facilemetn acquérir et s’échanger des R Toutes les bact peuvetn devenir R La plupart ne sont pas patho elles ne sont pas directement dan mais elles constituent un réservoir potent par la chaine alim ou l’envi à d’autres bact qui pourront etre patho Dans cet ex, l’atb arrive directement au contact des bactéries car il est ad par vo Si on ad par voie par, l’atb arrive dans le sang puis atteint le poumon. Le pb est que souvent l’atb va tout de meme atteindre l’ig par sécrétion à travers l’pith ou par la bile Cet accès de l’antibiotique est inévitable t L’usa des est controversé car tout usage d’atb peut pot engendrer des R chez l’Homme Il n’y a pas de sol évidente et l’objectif de l’équipe est de réfléchir à des modalités permettant de préserver au mieux la santé publique en s’appuyant sur le contexte Favorable Sang et pas longtemps Pathogène d'intérêt vétérinaire « Taper fort » SANTE ANIMALE

Durée d’exposition différente Il faut questionner les formulations longue-action Flores commensales Durée d’exposition différente concentrations Seuil Temps “efficace” identique Inoculum pathogène Temps

Conclusion Traiter vite et fort pour Traiter brièvement pour Éradiquer les bactéries Prévenir la sélection de résistances au site infectieux Traiter brièvement pour Limiter la pression de sélection sur les flores commensales « Hit hard and fast … then leave as soon as possible » Clinical cornerstone 2003 S3 (S21-S28) « Hit hard and stop early » Clinical Infectious Disease 2004

Troisième partie : Quelques défis à venir pour l’antibiothérapie en élevage