2ème année Médecine 2015-2016 Biochimie métabolique Dr .Feraga La néoglucogenèse 2ème année Médecine 2015-2016 Biochimie métabolique Dr .Feraga

Plan Introduction Les réactions de la néoglucogenèse Le bilan énergétique La régulation Les principales anomalies Conclusion

QU’EST-CE?

La néoglucogenèse Glucogenèse : synthèse de molécule de glucose Néo : nouveau

1. Introduction La néoglucogenèse ou gluconéogenèse : l’ensemble des mécanismes et toutes les voies responsables de la synthèses du glucose à partir de substances non glucidiques l’ensemble des mécanismes responsables de la synthèses du glucose à partir de substances non glucidiques

POUROUOI ?

Le glucose ENERGIE PRECUSEUR Nécessaire à toutes les ₵ Indispensable -₵ Glu dépendant(GR+Cerveau) -₵ qui, en anaérobiose, dépendant de la glycolyse(muscles) ENERGIE Indispensable à la biosynthèses de molécules d’intérêt  biologique PRECUSEUR

glycogène Glycogènogenèse Glycogènolyse Aliments Digestion absorption glucose Lactate, acides aminés, glycerol néoglucogenèse Les besoins en glucose

OU?

Renferme l’Σ des Enz nécessaires LE LIEU 10% 90% FOIE REIN (cortex) Renferme l’Σ des Enz nécessaires  cortex rénal (rein uniquement si jeûne prolongé)

Compartiment cellulaire Mitochondrie, Cytoplasme, Réticulum endoplasmique

AVEC QUOI?

Les principaux précurseurs: le Pyruvate/ lactate (1/3): Proviennent des globules rouges et des cellules musculaires Alanine (1/3) Provient des cellules musculaires le glycérol (1/12): Provient catabolisme des triglycérides (alimentaires, tissu adipeux, des lipoprotéines circulantes) Diverses molécules: A .a glucoformateurs: aliments, protéines tissulaires Propionate (Propionyl CoA): catabolisme des AG à nombre impair de C

La néoglucogenèse intervient pendant le jeûne:

QUAND?

Activité musculaire en anaérobiose Période de jeune Activité musculaire en anaérobiose Presque Tjr active +++ les premières heures 36H glycogène hépatique↓→ néoglucogenèse glycérol,+++Aa Au delà la néoglucogenèse foie↓ et rein↑ 10Jrs les 2 néoglucogenèses: foie= rein Lactate d’origine musculaire Principal précurseur Néoglucogenèse hépatique → Glu 1/3 consommation tissulaire quotidienne - - - période post-prandiale

2- Les réactions de la néoglucogenèse

La néoglucogenèse et la glycolyse: Utilise en sens inverse les réactions réversibles de la glycolyse Elles partagent plusieurs étapes: sur les10 R, 7 sont communes Ne peut utiliser les 3 réactions irréversibles : doit les contourner par des réactions spécifiques R irréversibles

La néoglucogenèse à partir du pyruvate 7 réactions réversibles: communes avec glycolyse 3 Contournements= réactions catalysées par enzymes clés irréversibles Enzymes irréversibles de la glycolyse Réactions correspondantes au cours de la néoglucogénèse Glucokinase ou hexokinase Du G6P au glucose PFK1 Du F1,6P au F6P Pyruvate kinase Du pyruvate au PEP

PREMIER CONTOURNEMENT

1/ Formation du PEP à partir du pyruvate La réaction se déroule en deux phases Phase mitochondriale Phase cytosolique

Phase mitochondriale le pyruvate produit dans le cytoplasme est exporté dans la mitochondrie

Phase mitochondriale Coenz:Biotine Navette malate Transport du pyruvate du cytoplasme vers mitochondrie Coenz:Biotine L’OAA ne peut traverser membrane mitochondriale utilisation des isoenzymes mitochondriales et cytoplasmiques de la MDH Navette malate

Phase cytosolique C mitochondrie CH2 Navette malate Transport du pyruvate du cytoplasme vers mitochondrie mitochondrie L’OAA ne peut traverser membrane mitochondriale utilisation des isoenzymes mitochondriales et cytoplasmiques de la MDH Navette malate

1/ Formation du PEP à partir du pyruvate CH2 C Transport du pyruvate du cytoplasme vers mitochondrie Biotine L’OAA ne peut traverser membrane mitochondriale utilisation des isoenzymes mitochondriales et cytoplasmiques de la MDH Navette malate

En résumé: 2 PEP + 2 ADP + 2 GDP + 2 Pi 2 pyruvate + 2 ATP + 2 GTP

DEUXIEME CONTOURNEMENT

2) Du F-1,6-BP au F-6-P -1-6

TROISIEME CONTOURNEMENT

3) Du G-6-P au Glucose Glucose 6 phosphatase : liée à la membrane du réticulum endoplasmique des hépatocytes et des cellules rénales

RE malate X2 malate

NEOGLUCOGENESE A PARTIR D’AUTRES PRECURSEURS QUE LE PYRUVATE

La néoglucogenèse à partir du lactate des muscles En période d’activité musculaire en anaérobiose: les M ont pour seul source d’énergie: la glycolyse Entretenue par la régénération du NAD⁺ par le LDH qui réoxyde NADH2 Le lactate produit quitte le M et gagne le foie Lactate déshydrogénase LDH Muscle Foie

Lactate déshydrogénase Pyruvate + NADH,H+ Lactate + NAD+ Au niveau du foie le lactate est transformé par la néoglucogénèse en Glu qui sera ultérieurement remis la disposition des M. Foie Lactate déshydrogénase LDH

Cycle Glu-lactate Cycle de Cori

La néoglucogenèse à partir du Pyruvate/ lactate des GR Seule source d’énergie des GR (pas de mitochondrie): la glycolyse Les GR produisent beaucoup de pyruvate et peu de lactate qui seront repris par la néoglucogénèse hépatique????

Régénération du NAD+:dans l’érythrocyte LDH Pyruvate Lactate NADH2 NAD⁺ Methémoglobine hémoglobine Fe+++(fer ferrique) Fe++(fer ferreux) NADH2 NAD⁺++++ Méthémoglobine réductase

La néoglucogenèse à partir de l’Alanine des muscles Dans les conditions physiologiques et nutritionnelles N : le catabolisme des AA est peu +++ Il est +++ → Dans certaines conditions Nutritionnelles →régime hyperprotidique Pathologiques :jeune prolongé +diabète sucré non équilibré

La néoglucogenèse à partir de l’Alanine des muscles GR+Cerveau Aa-NH3 Cycle glucose-alanine ou

La néoglucogenèse à partir de l’Alanine des muscles L’azote aminé des AA catabolisés (lors d’un jeûne prolongé) se trouve a l’issue d’une transamination (en présence du pyruvate ) converti en alanine grâce à l’ALAT (Alanine Amino-transferase) L’alanine libérée dans la circulation sanguine, rejoint le foie où elle est reconvertie en pyruvate grâce à l’ALAT cytoplasmique.

La néoglucogenèse à partir des acides aminés glucoformateurs Catabolisme digestif et tissulaire des protéines libère des AA. Les AA dont le squelette carboné est transformé en pyruvate ou en l’un des intermédiaires du cycle de Krebs (α cétoglutarate, succinyl-coA, fumarate et oxaloacétate) sont dits glucoformateurs

La néoglucogenèse A.a glucoformateurs Propionyl CoA AG nombre impaire de C

Le squelette carboné qui entre dans le cycle de krebs en sort au niveau du malate pour prendre la direction de la néoglucogenèse Tous les Aa sont glucoformateurs sauf la leucine

La néoglucogenèse à partir des acides aminés glucoformateurs Le squelette carboné Aa Intermédiaires du cycle de Krebs αCétoglutarate, Succinyl-coA Fumarate Oxaloacétate

La néoglucogenèse à partir du Glycérol Le glycérol qui provient de la dégradation des TG(TG=glycérol +3AG)dans le tissu adipeux, peut rejoindre la néoglucogenèse par l’intermédiaire du PDHA

La néoglucogenèse à partir du Glycérol Seul le foie et le rein disposent de la glycérol kinase

La néoglucogenèse récapitulatif des précurseurs Propionyl CoA AG nombre impaire de C

3 POTE D’ENTREE DES PRECURSEURS DANS LA NEOGLUCOGENESE PYRUVATE Oxaloacétate O.A DHAP

3- Bilan énergétique

La synthèse d’une molécule de glucose à partir de 2 molécules de pyruvate consomme: 2 NADH,H+ et l’équivalent de 6 ATP

4- Régulation de la néoglucogenèse

Régulation réciproque de la néoglucogenèse et de la glycolyse Régulation réciproque des 2 processus: les ajuster en fonction: de l’état énergétique des besoins cellulaires ou des tissus. Les deux processus ne répondent pas aux mêmes objectifs : la glycolyse: production de l’énergie la néoglucogenèse : conservation de l’énergie Principal signal qui règle cette régulation: rapport ATP/AMP: Glycolyse: si ATP/AMP est bas Néoglucogenèse: si ATP/ AMP est élevé Moyens: régulation réciproque des enzymes clés

Enzymes clés de la néoglucogenèse Régulation allostérique Pyruvate carboxylase: régulation allostérique - Activateur: Acétyl CoA Fructose-1,6 bisphosphatase: régulation allostérique Activateurs: ATP, Citrate Inhibiteur: AMP,fructose 2,6 biphosphate+++

Inhibiteurs et activateurs allosteriques

Enzymes clés de la néoglucogenèse Régulation hormonale: glucagon À distance d’un repas, glycémie , glucagon sécrété par le pancréas endocrine: induit la synthèse d’enzymes-clés de la néoglucogenèse: PEP carboxykinase Fructose 1,6 biphosphatase phosphorylation d’enzymes via PKA (protéine kinase dépendante de l’AMPc) activation de la fructose 2,6 biphosphatase: fructose 2,6 biphosphate Déclenchement néoglucogenèse

Action du fructose 2,6 Bisphosphate sur la néoglucogenèse et la glycolyse

5- Anomalies de la néoglucogenèse

Déficit en Pyruvate Carboxylase (PCD) Maladie Héréditaire rare du Métabolisme Transmission autosomique récessive TAR Décrite en période néonatale; jamais chez l’adulte car pronostic fatal. Symptomes: hypoglycémie et une acidémie lactique lors de courtes périodes de jeûne lethargie , vomissement, mouvements anormaux….

Le déficit en fructose-1,6 diphosphatase C’est un trouble sévère de la néoglucogénèse caractérisé par des épisodes récurrents d'hypoglycémie de jeûne avec une acidose lactique qui peut être fatale chez les nouveau- nés et les jeunes enfants

La néoglucogenèse: ce qu’il faut retenir

6-Conclusion

MERCI POUR VOTRE ATTENTION