L'étude TOWARD : Tocilizumab in cOmbination With traditional DMARD therapy (tocilizumab en association avec un traitement traditionnel par DMARD) L'étude TOWARD : étude de phase III conçue dans le but d'évaluer la tolérance et l’efficacité sur les signes et symptômes de PR du tocilizumab versus placebo, en association avec un traitement de fond (DMARD) chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) active modérée à sévère présentant une réponse inadéquate au traitement de fond en cours.

Tocilizumab : un large programme de développement dans la PR JAPON INTERNATIONAL (Hors Japon) Etude dose répétée ascendante Etude dose réponse Monothérapie Phase II CHARISMA – étude dose réponse Monothérapie et association avec MTX Phase III SAMURAÏ DMARD’s IR Lésions 52 semaines AMBITION MONOTHERAPIE PR PRECOCE OPTION MTX IR RADIATE anti-TNF IR TOWARD DMARD’s IR SATORI MTX IR S&S 24 semaines LITHE MTX IR 2

TOWARD : population de l’étude Etude contrôlée, randomisée, en double aveugle Tocilizumab plus traitement de fond (DMARD) versus placebo + DMARD Patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) modérée à sévère avec une réponse inadéquate à au moins un DMARD Les patients pouvaient avoir été traités auparavant par des anti-TNF à la condition de ne pas avoir eu d’échec primaire ou secondaire à ce traitement L'étude TOWARD est une étude contrôlée, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, qui a évalué le tocilizumab (TCZ) + DMARD versus DMARD’s seuls. Des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) modérée à sévère ayant présenté une réponse inadéquate à  1 DMARD ont été inclus dans l'étude. Les patients pouvaient avoir été préalablement traités par anti-TNF à condition de ne pas avoir eu d’échec primaire ou secondaire à ce traitement.

TOWARD : objectifs de l'étude Evaluer l'efficacité et la tolérance du tocilizumab versus placebo, en association au traitement en cours stable, sur la réduction des signes et symptômes de la PR Critère principal d'évaluation : réponse ACR20 à la semaine 24 Critères secondaires d'évaluation : Réponses ACR50 et ACR70 Variation du DAS28, proportion de rémissions DAS28 et critères de réponse EULAR Autres (HAQ, FACIT-Fatigue et SF-36) Tolérance : Evénements indésirables Evaluations biologiques L'étude TOWARD a été conçue pour évaluer la tolérance et l'efficacité du tocilizumab (TCZ) (8 mg/kg) associé aux DMARD’s versus DMARD’s seuls chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) modérée à sévère ayant précédemment présenté une réponse inadéquate à au moins un DMARD. Le critère principal d'évaluation de l'étude était la réponse ACR20* à la semaine 24. Les critères secondaires d'évaluation étaient les réponses ACR50 et ACR70 ainsi que les variations du DAS28† et la proportion de rémissions DAS28 ainsi que les critères de réponse EULAR‡ et la qualité de vie. La tolérance du TCZ en association avec DMARD’s a également été comparée à celle des DMARD’s seuls. * La réponse ACR20 est définie comme une amélioration de 20 % du nombre d'articulations douloureuses et gonflées et une amélioration de 20 % d’au moins 3/5 des paramètres principaux de l'American College of Rheumatology (50 et 70% respectivement pour ACR50 et ACR70). † Le DAS28 est un score d'activité de la maladie ; il est basé sur les nombres d'articulations douloureuses et gonflées sur 28 articulations au total ; le score peut être compris entre 0 et 10, un score > 5,1 indiquant une maladie sévère et un score < 2,6 indiquant la rémission clinique. ‡ Les critères de réponse EULAR ont été définis par la Ligue européenne contre le rhumatisme et ils classent les patients comme non-répondeurs, répondeurs modérés ou bons en fonction de l'amélioration du DAS ou du DAS28.

TOWARD : schéma de l'étude (1) Tocilizumab ou placebo (6 perfusions) avec DMARD’s à dose stable Au total, 1 220 patients randomisés Les patients sortis prématurément de l'étude et les patients inclus dans une phase de traitement de secours (après la semaine 16) ont été classés comme non-répondeurs pour les analyses selon les critères de réponse ACR et EULAR Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD Patients randomisés 415 805 L'étude TOWARD est une étude contrôlée, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, qui a évalué le tocilizumab (TCZ ; 8 mg/kg) en association avec DMARD’s versus DMARD’s seuls. Au total, 1 220 patients ont été randomisés dans cette étude. Les patients n'ayant pas répondu au traitement à la semaine 16 (à savoir ayant obtenu une amélioration < 20 % à la fois du nombre d'articulations gonflées [NAG] et du nombre d'articulations douloureuses [NAD]) et les patients ayant arrêté le traitement prématurément ont été classés comme non-répondeurs pour les analyses selon les critères de réponse ACR et EULAR.

TOWARD : schéma de l'étude (2) Sélection Randomisation Période de traitement Critère principal de jugement Perfusions TCZ 8 mg/kg + DMARD Placebo + DMARD L'étude TOWARD est une étude contrôlée, randomisée, en double aveugle, sur groupes parallèles, qui a évalué le tocilizumab (TCZ) + DMARD’s versus DMARD’s seuls. Au total, 1 220 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) active ont été randomisés pour recevoir soit 8 mg/kg de TCZ soit un placebo toutes les 4 semaines + DMARD’s sur une période de 24 semaines. Le critère principal de jugement de l'efficacité de l'étude était la proportion de patients obtenant une réponse ACR20* à la semaine 24. * La réponse ACR20 est définie comme une amélioration de 20 % du nombre d'articulations douloureuses et gonflées et une amélioration de 20 % d’au moins 3/5 des paramètres principaux de l'American College of Rheumatology (50 et 70% respectivement pour ACR50 et ACR70). 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Semaine Traitement de secours Critère principal de jugement : réponse ACR20 à la semaine 24

TOWARD : principaux critères d'inclusion Patients ayant reçu  1 DMARD parmi les suivants : méthotrexate, chloroquine, hydroxychloroquine, sels d'or par voie parentérale, sulfasalazine, azathioprine, léflunomide, à une dose pré-inclusion stable depuis au moins 8 semaines avant l’inclusion Tous les autres traitements de la PR stables Nombre d'articulations gonflées (NAG)  6 (sur 66) et nombre d'articulations douloureuses (NAD)  8 (sur 68) lors de la visite de sélection/initiale Elévation des marqueurs de la phase aiguë : Protéine C réactive (CRP)  1,0 mg/dl ou Vitesse de sédimentation (VS)  28 mm/h Les principaux critères d'inclusion dans l'étude TOWARD sont précisés ci-dessous. Diagnostic de polyarthrite rhumatoïde (PR) selon les critères de l'American College of Rheumatology (ACR) avec une ancienneté de la maladie  6 mois. Les patients doivent avoir reçu un ou plusieurs DMARD’s parmi les suivants depuis au moins 8 semaines avant l’inclusion : méthotrexate, chloroquine, hydroxychloroquine, sels d'or par voie parentérale, sulfasalazine, azathioprine ou léflunomide. Tous les autres traitements de la polyarthrite rhumatoïde (PR) doivent être stables. Les patients devaient avoir un nombre d'articulations gonflées (NAG)  6 et un nombre d'articulations douloureuses (NAD)  8 lors de la visite de sélection et lors de la visite initiale ainsi qu'un taux de protéine C réactive (CRP)  1 mg/dl ou une vitesse de sédimentation (VS)  28 mm/heure.

TOWARD : présentation des populations d'analyse Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg Total des patients randomisés 415 805 N'ayant reçu aucun médicament de l'étude 2 N'ayant pas reçu le bon médicament de l'étude 2* 3† Inclus dans la population en intention de traiter (ITT) 413 803 Inclus dans la population de tolérance 414 802 Les patients ont été inclus dans la population en intention de traiter (ITT) en respectant le traitement choisi par la randomisation et dans la population de tolérance en fonction du traitement réellement reçu. Au total, quatre patients (deux patients randomisés dans le groupe placebo + DMARD et deux patients randomisés dans le groupe 8 mg/kg de tocilizumab [TCZ] + DMARD) n'ont reçu aucun médicament de l'étude et ils ont été exclus de toutes les analyses. Deux patients randomisés dans le groupe placebo + DMARD ont reçu 8 mg/kg de TCZ + DMARD. Dans les résumés de l'analyse d'efficacité sur la population ITT, les données de ces deux patients sont présentées en fonction de la randomisation (c'est-à-dire dans le groupe placebo + DMARD). Dans les analyses de tolérance, leurs données sont présentées en fonction du traitement reçu (c'est-à-dire dans le groupe 8 mg/kg de TCZ + DMARD). Trois patients randomisés dans le groupe TCZ 8 mg/kg + DMARD ont reçu le placebo + DMARD. Dans les résumés de l'analyse d'efficacité sur la population ITT, les données de ces trois patients sont présentées en fonction de la randomisation (c'est-à-dire dans le groupe 8 mg/kg de TCZ + DMARD). Dans les analyses de tolérance, leurs données sont présentées en fonction du traitement reçu (c'est-à-dire dans le groupe placebo + DMARD). *Deux patients randomisés dans le groupe placebo + DMARD ont reçu le TCZ + DMARD †Trois patients randomisés dans le groupe TCZ + DMARD ont reçu le placebo + ARMM

TOWARD : données démographiques initiales et traitements antérieurs de la PR (population ITT) Placebo + DMARD (n = 413) TCZ 8 mg/kg + DMARD (n = 803) Femmes/hommes (%) 84/16 81/19 Age moyen (ans) 54 53 Nb. moyen de DMARD’s antérieurs 1,6 Nombre de DMARD’s en cours (%) 1 2 3 ou plus aucun 75 20 4 1 77 19 3 1 Corticoïdes concomitants (%) 55 51 Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) concomitants (%) 77 71 Les deux groupes de traitement étaient bien équilibrés concernant les données démographiques générales et les traitements de la PR à l’inclusion. Pour le groupe 8 mg/kg de tocilizumab (TCZ) + DMARD et le groupe placebo + DMARD, la population de l'étude était principalement composée de femmes (respectivement 81 % et 84 %) et l'âge moyen lors de la sélection était d'environ 53 ans. L'étude a toutefois inclus des patients appartenant à un large éventail de groupes d'âge (18 à 89 ans). Le nombre de DMARD à l’inclusion était également similaire dans le groupe 8 mg/kg de TCZ + DMARD et dans le groupe placebo + DMARD, avec respectivement 77 % et 75 % de patients traités par un DMARD, respectivement 19 % et 20 % de patients traités par deux DMARD’s et respectivement 3 % et 4 % de patients traités par trois DMARD’s ou plus. Le nombre moyen de DMARD antérieurs était de 1,6 dans les deux groupes d'étude. L'utilisation initiale concomitante de corticoïdes oraux était de 51 % et 55 % respectivement dans le groupe tocilizumab 8 mg/kg + DMARD et dans le groupe placebo + DMARD et respectivement 71 % et 77 % des patients recevaient des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).

TOWARD : DMARD’s à l’inclusion (population de tolérance) Placebo + DMARD (n = 414) TCZ 8 mg/kg + DMARD (n = 802) Patients (%) Dose moyenne Méthotrexate (mg/sem.) 73,9 15 75,8 Chloroquine/ hydroxychloroquine (mg/sem.) 19,8 1 318 / 2 329 20,8 1 465 / 2 338 Sulfasalazine (mg/j) 14,3 1 948 13,1 1 984 Léflunomide (mg/j) 15,5 18 12,1 19 Azathioprine (mg/j) 2,2 83 103 Sels d'or par voie parentérale (mg/sem.) 0,7 40 0,2 31 Cette diapositive montre la dose moyenne à l’inclusion des DMARD’s dans l'étude TOWARD. La dose moyenne de chaque DMARD était similaire dans les différents groupes de traitement. La majorité des patients de chaque groupe (~75 %) étaient traités par le méthotrexate (MTX) lors de l'inclusion.

TOWARD : caractéristiques initiales de la maladie (population ITT) Placebo + DMARD (n = 413) TCZ 8 mg/kg + DMARD (n = 803) Ancienneté moyenne de la PR (ans) 9,8 NAG moyen (sur 66 articulations) 18,7 19,7 NAD moyen (sur 68 articulations) 29,1 30,1 Score moyen du questionnaire d'évaluation de la santé (HAQ) 1,5 Taux moyen de CRP (mg/dl) 2,6 VS moyenne (mm/h) 49,2 Facteur rhumatoïde (FR) positif (%) 75 78 DAS28 moyen 6,65 6,69 Les groupes tocilizumab 8 mg/kg + DMARD et placebo + DMARD étaient bien équilibrés en ce qui concerne les caractéristiques initiales de la maladie, avec des valeurs moyennes très similaires pour les nombres d'articulations gonflées et douloureuses (NAG et NAD), le taux sérique de protéine C réactive (CRP) et la vitesse de sédimentation (VS). Les scores moyens du questionnaire d'évaluation de la santé (HAQ) étaient également similaires dans les deux groupes de traitement.

TOWARD : flux des patients 370 (89 %) ont terminé l'étude 751 (93 %) ont terminé l'étude 1 220 patients inclus 415 randomisés sous placebo + DMARD 805 randomisés sous TCZ 8 mg/kg + DMARD 43 sortis 45 sous traitement de secours 2 n'ont reçu aucun médicament de l'étude 53 sortis 19 sous traitement de secours 1 n'a reçu aucun médicament de l'étude Le flux des patients depuis l'inclusion dans l'étude TOWARD jusqu'à la fin de l'étude à la semaine 24 est présenté sur cette diapositive. Sur les 1 220 patients inclus, 805 ont été randomisés sous 8 mg/kg de tocilizumab (TCZ) + DMARD et 415 sous placebo + DMARD. Quatre patients randomisés n'ont reçu aucun traitement de l'étude. Un patient randomisé dans le groupe placebo + DMARD a retiré son consentement avant de recevoir le traitement de l'étude et un patient supplémentaire randomisé dans le groupe placebo + DMARD et deux patients randomisés dans le groupe 8 mg/kg de TCZ + DMARD n'ont reçu aucun traitement de l'étude. Une proportion plus élevée de patients du groupe placebo + DMARD que de patients du groupe 8 mg/kg de TCZ + DMARD (respectivement 11 % versus 2 %) ont reçu un traitement de secours en raison d'une réponse thérapeutique insuffisante, selon le jugement de l'investigateur. Au total, 93 % des patients du groupe 8 mg/kg de TCZ + DMARD et 89 % des patients du groupe placebo + DMARD ont terminé la période d'étude de 24 semaines soit sous le traitement initial de l'étude soit après avoir débuté un traitement de secours.

TOWARD : amélioration significative des scores ACR avec le tocilizumab (population ITT) Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 10 20 30 40 50 60 70 Patients (%) 60,8 % 37,6 % 24,5 % Une amélioration significative de la réponse ACR (American College of Rheumatology) a été observée avec le traitement par le tocilizumab (TCZ). Le critère principal de jugement était la réponse ACR20* à la semaine 24 et celle-ci a augmenté de manière significative avec 8 mg/kg de TCZ (60,8 %) versus le traitement par DMARD’s seuls (24,5 % ; p = 0,0001). Les proportions de patients obtenant une réponse ACR50 et une réponse ACR70 à la semaine 24 étaient aussi significativement supérieures avec 8 mg/kg de TCZ (respectivement 37,6 % et 20,5 %) versus DMARD seul (respectivement 9,0 % et 2,9 % ; p = 0,0001 pour les deux paramètres). * La réponse ACR20 est définie comme une amélioration de 20 % du nombre d'articulations douloureuses et gonflées et une amélioration de 20 % d’au moins 3/5 des paramètres principaux de l'American College of Rheumatology (50 et 70% respectivement pour ACR50 et ACR70). 20,5 % 9,0 % 2,9 % ACR20 ACR50 ACR70

TOWARD : réponse ACR20 rapide et prolongée avec le tocilizumab (population ITT) Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD 70 60 50 40 Patients (%) 30 20 Une séparation nette de la proportion de patients avec une réponse ACR20 a été observée dès la première évaluation programmée à la semaine 2, 26 % des patients du groupe 8 mg/kg de tocilizumab (TCZ) obtenant une réponse ACR20 versus 13 % des patients traités par DMARD’s seuls. Les réponses ACR20 ont continué à augmenter avec le temps dans le groupe tocilizumab 8 mg/kg + DMARD avant de se stabiliser à la semaine 16. 10 4 8 12 16 20 24 Temps (semaines)

TOWARD : amélioration rapide et prolongée du DAS28 avec le tocilizumab (population ITT) Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD 7 6 DAS28 moyen 5 4 Le DAS28 initial moyen était de 6,7 dans les groupes 8 mg/kg de tocilizumab (TCZ) + DMARD et placebo + DMARD. A la première évaluation programmée à la semaine 2, une diminution (c'est-à-dire une amélioration) importante de 1,6 point a été mise en évidence dans le groupe 8 mg/kg de TCZ + DMARD par rapport à la valeur initiale. Une séparation manifeste entre le groupe 8 mg/kg de TCZ + DMARD et le groupe placebo + DMARD a été observée à la semaine 2 et elle s'est maintenue jusqu'à la semaine 24. Dans le groupe placebo + DMARD, il y a eu une petite diminution du DAS28 entre la visite initiale et la semaine 20, moment où le DAS28 s'est stabilisé. A la semaine 24, la variation moyenne du DAS28 par rapport à la valeur initiale était de –1,11 et de –3,14 respectivement dans le groupe placebo + DMARD et le groupe 8 mg/kg de TCZ + DMARD. Cette variation traduit une amélioration substantielle dans le groupe 8 mg/kg de TCZ + DMARD, le score moyen de 3,6 approchant du seuil d'activité faible de la maladie (≤ 3,2) tandis que le score moyen dans le groupe placebo + DMARD (5,5) restait supérieur au seuil de maladie sévère (> 5,1). 3 4 8 12 16 20 24 Temps (semaines)

TOWARD : amélioration significative du DAS28 à 24 semaines avec le tocilizumab (population ITT) Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD 0.0 –0,5 –1,0 –1,11 –1,5 Variation moyenne du DAS28 –2,0 –2,5 A la semaine 24, la variation moyenne du DAS28 par rapport à la valeur initiale était de –1,11 et de –3,14 respectivement dans le groupe placebo + DMARD et le groupe 8 mg/kg de TCZ + DMARD. Ces données représentent une amélioration substantielle du DAS28 dans le groupe 8 mg/kg de TCZ + DMARD, le score moyen de 3,6 approchant du seuil d'activité faible de la maladie (≤ 3,2) tandis que le score moyen dans le groupe placebo + DMARD (5,5) restait supérieur au seuil de maladie sévère (> 5,1). –3,0 –3,14 –3,5 p < 0,0001

TOWARD : augmentation significative de la rémission DAS28 à 24 semaines (population ITT) 35 30,2 % 30 25 20 Patients (%) 15 10 Dans l'étude TOWARD, le nombre de patients en rémission DAS28* à 24 semaines a été significativement plus élevé avec le tocilizumab (TCZ) qu'avec DMARD’s administrés seuls. A la semaine 24, 30,2 % des patients étaient en rémission clinique après le traitement par 8 mg/kg de TCZ en association avec DMARD’s versus 3,4 % des patients traités par DMARD’s seuls (p < 0,0001). * Le DAS28 est un score d'activité de la maladie ; il est basé sur les nombres d'articulations douloureuses et gonflées sur 28 articulations au total ; le score peut être compris entre 0 et 10, un score > 5,1 indiquant une maladie sévère et un score < 2,6 indiquant la rémission clinique. 5 3,4 % Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD

Réponse bonne/modérée TOWARD : réponse clinique significative selon les critères de réponse EULAR à 24 semaines (population ITT) Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD p < 0,0001 90 80 % 80 70 60 50 Patients (%) 38 % 40 30 Les critères de réponse EULAR classent la variation du DAS28 par rapport à la valeur initiale comme bonne, modérée ou pas de réponse, en fonction du DAS28 atteint et de la variation du DAS28. Une proportion de patients plus élevée dans le groupe 8 mg/kg de tocilizumab (TCZ) + DMARD a répondu au traitement versus le groupe placebo + DMARD. A la semaine 24, 80 % des patients du groupe tocilizumab 8 mg/kg + DMARD avaient une réponse bonne ou modérée versus 38 % dans le groupe placebo + DMARD. Les différences entre le groupe 8 mg/kg de TCZ + DMARD et le groupe placebo + DMARD à la semaine 24 ont été statistiquement significatives (p < 0,0001). 20 10 Pas de réponse Réponse bonne/modérée

TOWARD : amélioration rapide de l'activité de la maladie selon les critères de réponse EULAR (population ITT) ~2/3 patients ont obtenu une réponse bonne/modérée dès la 2ème semaine de traitement par tocilizumab Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD 90 80 70 60 50 Patients (%) 40 Les critères de réponse EULAR classent la variation du DAS28 par rapport à la valeur initiale comme bonne, modérée ou pas de réponse, en fonction du DAS28 atteint et de la variation du DAS28. Une proportion de patients plus élevée dans le groupe 8 mg/kg de tocilizumab (TCZ) + DMARD a répondu au traitement versus le groupe placebo + DMARD. Dès la première évaluation programmée à la semaine 2, 64 % des patients du groupe 8 mg/kg de TCZ + DMARD avaient une réponse bonne ou modérée versus 18 % des patients du groupe placebo + DMARD. A la semaine 24, 80 % des patients du groupe 8 mg/kg de TCZ + DMARD avaient une réponse bonne ou modérée versus 38 % dans le groupe placebo + DMARD. Les différences entre le groupe tocilizumab 8 mg/kg + DMARD et le groupe placebo + DMARD à la semaine 24 étaient statistiquement significatives. 30 20 10 4 8 12 16 20 24 Temps (semaines)

NAG moyen (sur 66 articulations) TOWARD : amélioration rapide et prolongée du nombre moyen d’articulations gonflées avec le tocilizumab (population ITT) Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD 25 20 NAG moyen (sur 66 articulations) 15 Initialement, le nombre d'articulations gonflées (NAG) moyen était légèrement plus élevé dans le groupe 8 mg/kg de tocilizumab (TCZ) + DMARD que dans le groupe placebo + DMARD. Le NAG moyen a diminué (c'est-à-dire s'est amélioré) de manière rapide et importante après la mise en route du traitement par le TCZ avant de se stabiliser aux visites ultérieures. 10 5 4 8 12 16 20 24 Temps (semaines)

NAD moyen (sur 68 articulations) TOWARD : amélioration rapide et prolongée du nombre moyen d’articulations douloureuses avec le tocilizumab (population ITT) Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD 35 30 25 NAD moyen (sur 68 articulations) 20 15 Initialement, le nombre d'articulations douloureuses (NAD) moyen était légèrement plus élevé dans le groupe 8 mg/kg de tocilizumab (TCZ) + DMARD que dans le groupe placebo + DMARD. Le NAD moyen a diminué (c'est-à-dire s'est amélioré) de manière rapide et importante après la mise en route du traitement par le TCZ avant de se stabiliser aux visites ultérieures. 10 5 4 8 12 16 20 24 Temps (semaines)

Taux moyen de CRP (mg/dl) TOWARD : le tocilizumab induit une normalisation rapide du taux de CRP (population ITT) Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD 3,0 2,5 2,0 Taux moyen de CRP (mg/dl) 1,5 1,0 Dans l'étude TOWARD, il y a eu une diminution importante du taux moyen de CRP à la semaine 2 dans le groupe 8 mg/kg de tocilizumab (TCZ) + DMARD. Le taux de CRP a légèrement augmenté à la semaine 4 avant de diminuer régulièrement. La réduction du taux de CRP s’est maintenue jusqu'à la semaine 24. 0,5 0,0 4 8 12 16 20 24 Temps (semaines)

TOWARD : le tocilizumab peut supprimer l'anémie chronique (population ITT) Le traitement par le tocilizumab régule à la baisse la production hépatique d'hepcidine, conduisant à une amélioration hautement significative du taux d'hémoglobine Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD 16 16 15 15 Taux initial < 13 x103 mg/dl* 14 14 Hémoglobine (x 103 mg/dl) 13 13 Taux initial  13 x 103 mg/dl* L'anémie est une manifestation extra-articulaire de la PR, dont on estime qu'elle touche environ 30 % des patients,1 et elle était présente à fréquence similaire parmi les patients de cette étude. La variation du taux d'hémoglobine par rapport à l’inclusion a été évaluée pour les patients avec un taux initial d'hémoglobine inférieur à la limite inférieure de la normale (LIN) et supérieur ou égal à la LIN. Initialement, 34 % (275/803) et 38 % (155/413) des patients respectivement du groupe 8 mg/kg de tocilizumab (TCZ) + DMARD et du groupe placebo + DMARD avaient un taux d'hémoglobine < LIN. Pour les deux sous-groupes (à savoir les patients avec un taux initial d'hémoglobine < LIN ou ≥ LIN), les différences entre traitements en ce qui concerne la variation par rapport au taux initial ont suivi une tendance similaire à celle observée globalement ; toutefois, pour le groupe 8 mg/kg de TCZ + DMARD, les augmentations moyennes par rapport au taux initial ont été plus importantes à toutes les visites chez les patients avec un taux initial d'hémoglobine < LIN que chez les patients avec un taux initial d'hémoglobine ≥ LIN. A la semaine 24, dans les groupes 8 mg/kg de TCZ + DMARD et placebo + DMARD, la variation moyenne du taux d'hémoglobine par rapport au taux initial a été respectivement de 1,7 x 103 versus 2 x 103 mg/dl chez les patients avec un taux initial d'hémoglobine < LIN et respectivement de 0,7 x 103 versus –0,3 x 103 mg/dl chez les patients avec un taux initial d'hémoglobine ≥ LIN. 1. Wolfe F et Michaud K. J Rheumatology 2006; 33:1516-1522. 12 12 11 11 4 8 12 16 20 24 4 8 12 16 20 24 Temps (semaines) Temps (semaines) * Taux seuil d'hémoglobine correspondant à la LIN utilisé pour l'analyse

TOWARD : amélioration significative de la fatigue avec le tocilizumab (population ITT) Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD 9 8 7 6 DMCI = 4,0 Variation du score FACIT-Fatigue 5 4 3 2 Dans l'étude TOWARD, le traitement par le tocilizumab (TCZ) a amélioré de manière significative le score FACIT-Fatigue1. Initialement, le score FACIT-Fatigue moyen était similaire dans les différents groupes de traitement. Les deux groupes de traitement ont manifesté une certaine amélioration du score FACIT-Fatigue avec le temps, mais l'effet a été plus prononcé avec le TCZ versus DMARD’s seuls ; la différence minimale cliniquement importante (DMCI) de 4 du score FACIT-Fatigue pour les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR)2 n'a été atteinte qu‘avec le traitement par 8 mg/kg de TCZ + DMARD. 1. http://www.facit.org 2. Cella D et al, J Rheumatol 2005; 32 : 811-19 1 4 8 12 16 20 24 Temps (semaines) DMCI = différence minimale cliniquement importante

Variation moyenne du score HAQ TOWARD : amélioration rapide et prolongée du score HAQ avec le tocilizumab (population ITT) Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD 4 8 12 16 20 24 –0,1 – 0,2 DMCI = –0,22 Variation moyenne du score HAQ – 0,3 Le score HAQ moyen a diminué (c'est-à-dire s'est amélioré) dans les deux groupes, 8 mg/kg de tocilizumab (TCZ) + DMARD et placebo + DMARD. Les scores dans le groupe 8 mg/kg de TCZ + DMARD se sont stabilisés à la semaine 20 tandis que les scores dans le groupe placebo + DMARD ont légèrement augmenté (c'est-à-dire se sont aggravés). En utilisant une valeur seuil d'amélioration pour démontrer un bénéfice clinique important supplémentaire reconnu (variation ≤ –0,5), la proportion de patients classés comme améliorés a été deux fois plus élevée dans le groupe 8 mg/kg de TCZ + DMARD (50 %) que dans le groupe placebo + DMARD (25 %). – 0,4 – 0,5 – 0,6 DMCI = différence minimale cliniquement importante

Variation à la semaine 24 par rapport à l’inclusion TOWARD : améliorations cohérentes de tous les domaines de l’échelle SF-36 avec le tocilizumab (population ITT) Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD 14 12 10 8 Variation à la semaine 24 par rapport à l’inclusion DMCI = 2,5–5,0 6 L'outil SF-361 mesure les composantes physiques et mentales de la santé. Le score des composantes physiques (PCS) regroupe les domaines suivants : fonction physique (PF), rôle physique (PR), douleur corporelle (BP), santé générale (GH), tandis que le score des composantes mentales (MCS) regroupe la santé mentale (MH), le rôle émotionnel (ER), la fonction sociale (SF) et la vitalité (V). Dans l'étude TOWARD, une amélioration de toutes les composantes du PCS et du MCS du SF-36 a été observée à 24 semaines dans les deux groupes de traitement. Toutefois, seul le traitement par le tocilizumab (TCZ) a entraîné une amélioration supérieure à la différence minimale cliniquement importante (DMCI)2 > 5,0 pour toutes les composantes du SF-36. 1. http://www.sf-36.org 2. Lubeck, Pharmaco economics, 2004 : 22 suppl 1 : 27-38 4 2 PF PR BP GH V SF ER MH PCS MCS DMCI = différence minimale cliniquement importante

TOWARD : bénéfice clinique significatif avec le traitement par le tocilizumab Réponses ACR20, ACR50 et ACR70 cliniquement significatives Une proportion élevée de patients a obtenu une rémission DAS L'analyse des critères de réponse EULAR a révélé des réponses cliniques significativement meilleures sous TCZ + DMARD versus DMARD Le taux de CRP a rapidement été normalisé par le tocilizumab L'amélioration du taux d'hémoglobine manifeste dès la semaine 2 s'est maintenue tout au long de l'étude Des améliorations significatives des scores suivants ont également été observées : Score FACIT-Fatigue Score SF-36 Score HAQ L'étude TOWARD a montré que le tocilizumab (TCZ) en association avec des DMARD’s est un traitement hautement efficace chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) modérée à sévère. Le TCZ + DMARD a amélioré de manière significative les réponses ACR20*, ACR50 et ACR70 versus DMARD’s seuls. De plus, la variation observée du DAS28† et la proportion de rémission DAS ont été plus importantes avec le TCZ ; les réponses EULAR‡ ont également été significativement meilleures avec le TCZ. Les mesures du bien-être global du patient ont révélé que des améliorations significatives du score FACIT-Fatigue1, du score HAQ2 et du score SF-363 étaient observées avec le TCZ plus DMARD versus DMARD. Les taux d'hémoglobine étaient également augmentés à la semaine 2 avec le traitement par TCZ + DMARD et les taux ont par la suite été maintenus pendant toute la durée de l'étude. 1. http://www.facit.org 2. Bruce B et Fries JF. Health Qual Life Outcomes 2003; 1:20. 3. http://www.sf-36.org * La réponse ACR20 est définie comme une amélioration de 20 % du nombre d'articulations douloureuses et gonflées et une amélioration de 20 % d’au moins 3/5 des paramètres principaux de l'American College of Rheumatology (50 et 70% respectivement pour ACR50 et ACR70). † Le DAS28 est un score d'activité de la maladie ; il est basé sur les nombres d'articulations douloureuses et gonflées sur 28 articulations au total ; le score peut être compris entre 0 et 10, un score > 5,1 indiquant une maladie sévère et un score < 2,6 indiquant la rémission clinique. ‡ Les critères de réponse EULAR ont été définis par la Ligue européenne contre le rhumatisme et ils classent les patients comme non-répondeurs, répondeurs modérés ou bons en fonction de l'amélioration du DAS ou du DAS28.

TOWARD : événements indésirables (EI) (population de tolérance) Patients, n (%) Placebo + DMARD (n = 414) TCZ 8 mg/kg + DMARD (n = 802) Tout EI 253 (61,1) 584 (72,8) EI sévère 35 (8,5) 62 (7,7) EI imputable au traitement 130 (31,4) 373 (46,5) EI grave 18 (4,3) 54 (6,7) EI conduisant à l'arrêt du traitement 8 (1,9) 31 (3,9) EI conduisant à l'adaptation de la dose 30 (7,2) 111 (13,8) Décès 2 (< 1) L'incidence globale des événements indésirables (EI) a été plus élevée dans le groupe 8 mg/kg de tocilizumab (TCZ) + DMARD que dans le groupe placebo + DMARD (respectivement 73 % versus 61 %). La même tendance a été observée en ce qui concerne l'incidence des EI considérés comme imputables au traitement de l'étude (47 % dans le groupe 8 mg/kg de TCZ + DMARD versus 31 % dans le groupe placebo + DMARD). La majorité des EI ont été d'intensité légère ou modérée ; des EI sévères ont été observés chez 8 % des patients du groupe 8 mg/kg de TCZ + DMARD et 9 % des patients du groupe placebo + DMARD. Deux patients de chacun des deux groupes de traitement sont décédés au cours de la période d'étude de 24 semaines.

TOWARD : faible incidence d'événements indésirables graves (EIG) avec le tocilizumab (population de tolérance) Patients, n (%) Placebo + DMARD (n = 414) TCZ 8 mg/kg + DMARD (n = 802) Patients avec  1 EIG 18 (4,3) 54 (6,7) Infections et infestations 8 (1,9) 22 (2,7) Gastro-intestinal 1(0,2) 9 (1,1) Système nerveux 2 (0,5) 6 (0,7) Lésions/intoxications/procédures – 7 (0,9) Musculo-squelettique 3 (0,7) 2 (0,2) Cardiaque 1 (0,2) 3 (0,4) Vasculaire Rénal et urinaire Respiratoire Hépatobiliaire Sang et système lymphatique Peau et tissu sous-cutané 1 (0,1) Général Procédures chirurgicales Cancers Une faible incidence d'événements indésirables graves (EIG) a été enregistrée dans l'étude TOWARD, l'incidence la plus élevée (6,7 %) étant observée dans le groupe traité par 8 mg/kg de tocilizumab (TCZ) + DMARD. L'incidence des infections et infestations graves et celle des EIG gastro-intestinaux a été légèrement plus élevée avec le TCZ + DMARD versus DMARD, mais aucun cas de tuberculose (TB) n'a été observé.

TOWARD : infections graves (population de tolérance) Patients, n (%) Placebo + DMARD (n = 414) TCZ 8 mg/kg + DMARD (n = 802) Patients avec  1 infection grave 8 (1,9) 22 (2,7) Taux d'infections graves/100 années-patients 4,74 5,90 Cellulite – 6 (0,7) Pneumonie 2 (0,5) 4 (0,5) Zona 3 (0,4) Bronchite 1 (0,2) 1 (0,1) Pyélonéphrite 2 (0,2) Abcès 3 (0,6) Arthrite bactérienne Endocardite Erysipèle Médiastinite Ostéomyélite Sepsis Infection urinaire L'incidence des infections graves a été de 2,7 % dans le groupe 8 mg/kg de tocilizumab (TCZ) + DMARD et de 1,9 % dans le groupe placebo + DMARD. La majorité des infections graves survenues dans les deux groupes de traitement s'est résolue sans séquelles (15 des 23 événements dans le groupe tocilizumab 8 mg/kg + DMARD et 5 des 8 événements dans le groupe placebo + DMARD). Parmi les autres événements enregistrés dans le groupe 8 mg/kg de tocilizumab + DMARD, 2 étaient en cours, une bronchite et une cellulite, 5 se sont résolus sans séquelles, une cellulite (2 patients), une endocardite à entérocoque, une pyélonéphrite aiguë et une médiastinite ; un sepsis a conduit au décès du patient. Dans le groupe placebo + DMARD, 2 événements, une ostéomyélite et une pneumonie, se sont résolus sans séquelles ; 1 pneumonie a conduit au décès du patient.

TOWARD : événements indésirables conduisant à l'arrêt du traitement (population de tolérance) Patients, n (%) Placebo + DMARD (n = 414) TCZ 8 mg/kg + DMARD (n = 802) Patients avec  1 EIG 8 (1,9) 31 (3,9) Infections : Pneumonie Cellulite Pyélonéphrite aiguë Sepsis Autre infection 1,0 2 (0,5) – – – 2 (0,4) 0,6 – 2 (0,2) 1 (0,1) 1 (0,1) 1 (0,1) Augmentation de la bilirubinémie – 2 (0,2) Elévation des enzymes hépatiques 6 (1,0) Diminution du nombre de plaquettes 1 (0,1) Ulcère duodénal Gastrite Dyspepsie Perforation du côlon Ulcération buccale Pancréatite/stomatite Réaction anaphylactique Hypersensibilité Au total, 3,9 % des patients du groupe 8 mg/kg de tocilizumab (TCZ) + DMARD et 1,9 % des patients du groupe placebo + DMARD ont arrêté le traitement de l'étude en raison d'événements indésirables (EI). Les EI les plus fréquents ayant conduit à l'arrêt du traitement de l'étude ont été les anomalies du bilan hépatique, survenues chez six patients (1,0 %) du groupe 8 mg/kg de TCZ + DMARD et chez aucun patient du groupe placebo + DMARD. Le protocole exigeait l'arrêt du traitement de l'étude en cas d'élévations prolongées du taux d'alanine aminotransférase (ALAT) ou d'aspartate aminotransférase (ASAT) à > 3 x la limite supérieure de la normale (LSN), d'une élévation unique du taux d'ALAT ou d'ASAT à > 5 x LSN ou d'une élévation du taux de bilirubine à > 2 x LSN (bilirubine indirecte) ou > 2,5 x LSN (bilirubine totale). Cinq infections graves ont conduit à l'arrêt du traitement de l'étude : une cellulite à staphylocoque, une pyélonéphrite aiguë et un sepsis dans le groupe 8 mg/kg de TCZ + DMARD et une pneumonie (2 patients) dans le groupe placebo + DMARD.

TOWARD : événements indésirables conduisant à l'arrêt du traitement, suite (population de tolérance) Patients, n (%) Placebo + DMARD (n = 414) TCZ 8 mg/kg + DMARD (n = 802) Patients avec  1 EIG 8 (1,9) 31(3,9) Eruption vésiculaire – 1 (0,1) Erythème polymorphe Prurit Urticaire Paralyse faciale 1 (0,2) Accident vasculaire cérébral hémorragique Migraine Leucopénie Syndrome coronarien aigu Hépatotoxicité Chute Nodule rhumatoïde Grossesse Thrombose veineuse profonde Au total, 3,9 % des patients du groupe 8 mg/kg de tocilizumab (TCZ) + DMARD et 1,9 % des patients du groupe placebo + DMARD ont arrêté le traitement de l'étude en raison d'événements indésirables (EI). Les EI les plus fréquents ayant conduit à l'arrêt du traitement de l'étude ont été les anomalies du bilan hépatique, survenues chez six patients (1,0 %) du groupe 8 mg/kg de TCZ + DMARD et chez aucun patient du groupe placebo + DMARD. Le protocole exigeait l'arrêt du traitement de l'étude en cas d'élévations prolongées du taux d'alanine aminotransférase (ALAT) ou d'aspartate aminotransférase (ASAT) à > 3 x la limite supérieure de la normale (LSN), d'une élévation unique du taux d'ALAT ou d'ASAT à > 5 x LSN ou d'une élévation du taux de bilirubine à > 2 x LSN (bilirubine indirecte) ou > 2,5 x LSN (bilirubine totale). Cinq infections graves ont conduit à l'arrêt du traitement de l'étude : une cellulite à staphylocoque, une pyélonéphrite aiguë et un sepsis dans le groupe 8 mg/kg de TCZ + DMARD et une pneumonie (2 patients) dans le groupe placebo + DMARD.

Profil lipidique anormal avant le développement de la PR Les patients qui développent une PR ont des taux de cholestérol élevés avant l'apparition de la maladie1 Les taux de cholestérol sont diminués dans les pathologies inflammatoires chroniques telles que la PR2 La résolution de l'inflammation révèle donc la dyslipidémie sous-jacente De ce fait, les taux de cholestérol sont systématiquement augmentés après traitement efficace par un agent anti-cytokinique3,4 L'analyse d'échantillons prélevés dans des banques du sang a montré que les taux de cholestérol dans les échantillons des donneurs ayant par la suite développé une polyarthrite rhumatoïde (PR) étaient plus élevés que les taux chez les donneurs n'ayant pas développé de PR.1 Des études ont également montré que les taux de cholestérol sont diminués dans les pathologies inflammatoires chroniques telles que la PR.2 Ces données suggèrent que les patients qui développent une PR peuvent être prédisposés à avoir une cholestérolémie plus élevée ; toutefois, l'inflammation chronique associée à la PR a un effet de diminution du cholestérol, qui masque de fait les taux élevés de cholestérol chez ces patients. La résolution de l'inflammation après l'administration d'agents anti-inflammatoires tels que le tocilizumab peut toutefois permettre le retour de la cholestérolémie aux taux élevés d'avant la maladie. En accord avec cette observation, les taux de cholestérol sont systématiquement augmentés après un traitement par des anti-cytokiniques.3–5 1. Van Helm VP et coll. Ann Rheum Dis. 2007; 66:184–188. 2. Khovidhunkit W et coll. J Lipid Res 2004; 45:1169–1196. 3. Allonore Y et coll. Clin Chim Acta 2006; 365:143–148. 4. Seriolo B et coll. Ann N Y Acad Sci 2006; 1069:414–419. 5. Maini RN et coll. Arthritis Rheum 2006; 54:2817–2829. 1. Van Helm VP et coll. Ann Rheum Dis. 2007; 66:184-188 ; 2. Khovidhunkit W et coll. J Lipid Res 2004; 45:1169–1196 ; 3. Allonore Y et coll. Clin Chim Acta 2006; 365:143–148 ; 4. Seriolo B et coll. Ann N Y Acad Sci 2006; 1069:414–419.

Dernière valeur du CT (mg/dl)  TOWARD : la résolution de l'inflammation révèle les taux élevés de lipides (population de tolérance) Patients, % Dernière valeur du CT (mg/dl)  Taux initial de CT (mg/dl)  < 200 200–240  240 Manquante Placebo + DMARD (n = 414) Manquant 43,7 7,7 < 1 5,6 15,5 5,3 1,2 4,3 8,2 – 3,9 1,7 TCZ 8 mg/kg + DMARD (n = 802) 28,8 2,7 19,7 8,7 1,5 5,9 17,1 11,1 2,0 Les paramètres lipidiques évalués dans l'étude TOWARD ont été le cholestérol total (CT), les lipoprotéines de haute densité (HDL), les lipoprotéines de basse densité (LDL) et les triglycérides (TG). Les augmentations du cholestérol total (CT) ont été enregistrées plus fréquemment dans le groupe 8 mg/kg de tocilizumab (TCZ) + DMARD que dans le groupe placebo + DMARD. Sur la base des recommandations du National Cholesterol Education Program (recommandations de l'ATP III),1* une augmentation cliniquement pertinente du cholestérol total (CT) de < 200 initialement à ≥ 240 mg/dl lors de la dernière observation a été observée chez 47 (5,9 %) versus 5 (1,2 %) patients respectivement du groupe 8 mg/kg de TCZ + DMARD et du groupe placebo + DMARD, tandis que 137 (17,1 %) patients du groupe 8 mg/kg de TCZ + DMARD et 8 (4,3 %) patients du groupe placebo + DMARD ont présenté une augmentation du TC de 200–240 mg/dl initialement à ≥ 240 mg/dl lors de la dernière observation. 1. Site internet du NHLBI (accédé en novembre 2007) : http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol/atglance.htm * Selon les recommandations de l'ATPIII : Un taux de cholestérol total < 200 mg/dl est considéré comme optimal. Un taux de cholestérol total de 200–239 mg/dl est considéré comme “limite haut” Un taux de cholestérol total ≥ 240 mg/dl est considéré comme élevé. CT = cholestérol total

Rapport athérogène moyen Rapport athérogène moyen TOWARD : index athérogènes en grande partie inchangés avec le tocilizumab (population de tolérance) Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD CT/HDL apoB/apoA 6 1,0 LSN = 5,0 0,9 5 0,8 oo 0,7 4 0,6 LSN = 0,5 3 0,5 Rapport athérogène moyen Rapport athérogène moyen 0,4 2 0,3 Bien qu'une petite augmentation initiale du rapport des taux moyens de cholestérol total/HDL ait été observée sous traitement par 8 mg/kg de tocilizumab (TCZ) + DMARD, le rapport CT/HDL s'est par la suite stabilisé au cours de la période de traitement pour revenir à la valeur initiale au moment de l'observation finale. Il convient de noter que le rapport des taux moyens de CT/HDL est resté inférieur à la limite supérieure de la normale (LSN) pendant toute la période d'étude. Il n'y a eu aucune variation notable des valeurs moyennes du rapport CT/HDL dans le groupe placebo + DMARD et aucune variation du rapport des taux moyens d'apoB/apoA1 n'a été observée dans aucun des groupes de traitement. 0,2 1 0,1 0,0 4 8 12 16 20 24 4 8 12 16 20 24 Temps (semaines) Temps (semaines) LSN = limite supérieure de la normale

TOWARD : augmentation modeste des index athérogènes chez certains patients (population de tolérance) Amélioration Pas de changement Aggravation Patients, % < –30 % –30 à –15 % –15 à 15 % 15–30 % > 30 % TC/HDL Placebo + DMARD* TCZ 8 mg/kg + TCZ† 3,0 2,7 15,4 10,2 62,6 58,2 12,1 17,1 6,8 11,7 apoB/apoA Placebo + DMARD* TCZ 8 mg/kg + TCZ† 5,2 7,0 15,8 16,1 57,6 54,8 13,1 11,9 8,4 10,3 La majorité des patients de l'étude TOWARD (environ 60 % des patients des deux groupes de traitement) n'a présenté aucune modification du rapport cholestérol total/HDL. La proportion de patients ayant présenté une augmentation du rapport CT/HDL a été plus élevée dans le groupe 8 mg/kg de tocilizumab (TCZ) + DMARD que dans le groupe placebo + DMARD (respectivement 28,8 % versus 18,9 %). Des résultats très similaires ont été observés pour le rapport apoB/apoA1. Aucun symptôme clinique n'a été associé aux modifications lipidiques. Aucun symptôme clinique n'a été associé aux modifications lipidiques *n = 414 ; †n = 802

TOWARD : élévation transitoire du taux d'ALAT chez certains patients (population de tolérance) Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD 60 LSN = 55 U/l 50 40 Taux moyen d'ALAT (U/l) 30 20 Le taux moyen d'alanine aminotransférase (ALAT) a généralement été plus élevé au cours de la phase de traitement (à savoir à partir de la semaine 2) dans le groupe 8 mg/kg de tocilizumab (TCZ) + DMARD que dans le groupe placebo + DMARD. Dans le groupe 8 mg/kg de TCZ + DMARD, les élévations moyennes les plus fortes du taux d'ALAT ont été observées 2 semaines après chaque perfusion au cours de la portion active de l'étude. Après l'arrêt du traitement, les taux moyens d'ALAT sont revenus aux valeurs initiales. Une tendance similaire a été observée pour l'évolution du taux moyen d'aspartate aminotransférase (ASAT) avec le temps. 20 4 4 8 8 12 12 16 16 20 20 24 Temps (semaines) Aucun signe ou symptôme clinique d'atteinte hépatique n'a été associé aux élévations du taux d'ALAT

Taux d'ALAT le plus élevé (nombre de fois la LSN)  TOWARD : élévation transitoire du taux d'ALAT chez certains patients (population de tolérance) Patients, % Taux d'ALAT le plus élevé (nombre de fois la LSN)  Taux initial d'ALAT (nombre de fois la LSN)  Normal 1–3 3–5 5–8 > 8 Placebo + DMARD (n = 414) 77,1 < 1 – 14,0 TCZ 8 mg/kg + DMARD (n = 802) 46,4 41,4 6 3,4 1,1 Dans l'étude TOWARD, la proportion de patients ayant présenté une élévation du taux d'alanine aminotransférase (ALAT) d'une valeur initiale normale à une valeur supérieure à la limite supérieure de la normale (LSN) a été plus élevée dans le groupe 8 mg/kg de tocilizumab (TCZ) + DMARD que dans le groupe placebo + DMARD (respectivement 367 patients [45,8 %] versus 62 patients [15,0 %]). Toutefois, la majorité des évolutions observées a été inférieure à 3 x LSN dans les deux groupes : 332 patients [41,4 %] du groupe 8 mg/kg de TCZ + DMARD et 58 patients [14 %] du groupe placebo + DMARD. Une tendance similaire a été observée concernant l'évolution du taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) par rapport au taux initial même si une proportion plus faible de patients a présenté une élévation > LSN dans les deux groupes de traitement. La majorité des cas d'élévation du taux d'ALAT à > 3 x LSN ont été des cas isolés qui se sont normalisés lors de la poursuite du traitement

Nombre moyen de neutrophiles (109/l) TOWARD : réduction transitoire du nombre de neutrophiles (population de tolérance) Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD 8 7 LSN = 7,7 x 109/l 6 5 Nombre moyen de neutrophiles (109/l) 4 3 2 LIN = 1,8 x 109/l Dans le groupe 8 mg/kg de tocilizumab (TCZ) + DMARD, il y a eu une diminution du nombre moyen de neutrophiles dans l'intervalle des valeurs normales lors de la visite de la semaine 2 (moyenne de -2,09 x 109/l), qui s'est maintenue pendant toute la période de traitement. Aux visites de suivi après l'arrêt du traitement, il y a eu une tendance à une augmentation du nombre moyen de neutrophiles dans le groupe 8 mg/kg de TCZ + DMARD. 1 4 8 12 16 20 24 Temps (semaines) Il n'y a eu aucune association entre un nombre faible de neutrophiles et la survenue d'EI LSN = limite supérieure de la normale ; LIN = limite inférieure de la normale

TOWARD : réduction transitoire du nombre de neutrophiles (population de tolérance) Patients, n (%) Placebo + DMARD (n = 414) TCZ 8 mg/kg + DMARD (n = 802) Normal 393 (94,9) 526 (65,6) Grade 1 ( 1,5 à < 2,0 x 109/l) 18 (4,3) 151 (18,8) Grade 2 ( 1,0 à < 1,5 x 109/l) 2 (< 1) 93 (11,6) Grade 3 ( 0,5 à < 1,0 x 109/l) – 30 (3,7) Au cours de l'étude TOWARD, 274 patients (34,1 %) du groupe 8 mg/kg de tocilizumab (TCZ) + DMARD et 20 patients (4,8 %) du groupe placebo + DMARD ont présenté des anomalies du nombre de neutrophiles sur la base des critères communs de toxicité (CTC) à un moment ou un autre de l'étude. La majorité de ces anomalies a été de grade CTC 1 ou 2. Trente patients (3,7 %) du groupe tocilizumab 8 mg/kg + DMARD ont présenté un nombre de neutrophiles de grade CTC 3 à un moment ou un autre de l'étude. Vingt-six patients (87 % des patients avec une neutropénie de grade 3) ont présenté des fluctuations entre un nombre normal de neutrophiles et un nombre trop bas de neutrophiles au cours de l'étude et aucun patient n'a arrêté le traitement de l'étude en raison d'une neutropénie. Aucune anomalie du nombre de neutrophiles de grade CTC 4 n'a été observée au cours de l'étude. Il n'y a eu aucune association entre un nombre faible de neutrophiles et la survenue d'EI

TOWARD : le traitement par le tocilizumab a été généralement bien toléré Faible incidence d'événements indésirables graves (6,7 %) Faible taux de sorties de l'étude en raison d'événements indésirables (3,9 %) Incidence d'infections graves et d'événements indésirables GI plus élevée avec 8 mg/kg de TCZ + DMARD qu'avec le placebo + DMARD Les modifications lipidiques observées avec le tocilizumab sont cohérentes avec celles observées avec d'autres anti-cytokiniques dans la PR Le rapport des taux moyens de CT/HDL est resté < LSN pendant toute la période d'étude La majorité des patients (~60 % dans les deux groupes de traitement) n'a présenté aucune modification du rapport CT/HDL Elévation transitoire du taux d'ALAT – aucun cas d'hépatite clinique ou d'insuffisance hépatique Neutropénie transitoire de bas grade – aucun symptôme clinique associé Le traitement par le tocilizumab a été généralement bien toléré, avec une incidence faible d'événements indésirables graves (6,7 %) et un taux faible de sorties de l'étude en raison d'événements indésirables (3,9 %). Une proportion plus importante de patients traités par 8 mg/kg de TCZ + DMARD a présenté des infections graves et des événements indésirables GI versus placebo + DMARD. Malgré quelques fluctuations des taux de lipides, la majorité des patients (~ 60 % dans les deux groupes de traitement) n'a présenté aucune modification du rapport CT/HDL et le rapport des taux moyens de CT/HDL est resté inférieur à la limite supérieure de la normale (LSN) pendant toute la période d'étude. Par ailleurs, les modifications lipidiques observées avec le tocilizumab sont cohérentes avec celles rapportées pour d'autres anti-cytokiniques dans la PR. Aucun cas d'hépatite clinique ou d'insuffisance hépatique n'a été observé chez les patients présentant une élévation transitoire du taux d'ALAT et les cas de neutropénie, essentiellement de bas grade, n'ont été associés à aucun symptôme clinique.

TOWARD : le tocilizumab plus DMARD procure une diminution cliniquement importante de l'activité de la maladie Les patients traités par le tocilizumab ont eu significativement plus de chance d’atteindre une réponse ≥ ACR50 ou une rémission DAS28 Amélioration cliniquement pertinente et statistiquement significative des critères subjectifs cotés par le patient Apparition du bénéfice du traitement par le tocilizumab dès la 2ème semaine de traitement Les améliorations observées indiquent que le tocilizumab est sûr et efficace en association avec un traitement par l'un des DMARD non biologiques couramment prescrits ou à la suite d'un tel traitement Le traitement par 8 mg/kg de tocilizumab (TCZ) en association avec des DMARD couramment prescrits a procuré des diminutions statistiquement et cliniquement importantes de l'activité de la maladie dans cette population de patients atteints de PR hautement active en dépit d'un traitement par DMARD. Les patients recevant le TCZ ont eu significativement plus de chance d’atteindre une réponse ACR50 (ou plus) ou une rémission DAS28 sur l'ensemble de la période de traitement de 24 semaines. Les améliorations rapides des paramètres cliniques de la maladie ont été associées à des améliorations significatives des critères subjectifs cotés par le patient, qui se sont maintenues pendant toute la période de traitement. Il n'y a eu aucune toxicité indiquant la nécessité de limiter l'utilisation du tocilizumab chez les patients recevant un traitement de fond par DMARD’s non biologiques couramment prescrits.

Tocilizumab : amélioration significative de la réponse ACR, EULAR et DAS28 à 24 semaines TOWARD DMARD’s IR POPULATION ITT ACR 20 (critère principal) : 60,8% TCZ 8 mg/kg + DMARDs versus 24,5% DMARDs (p<0,0001) Patients traités par MTX : 75,8% groupe TCZ 8 mg/kg + DMARDs et 73,9% DMARDs Réponse modérée à bonne Faible activité de la maladie Rémission TCZ 8 mg/kg + DMARDs (n=803) DMARDs (n=413) Patients (%) EULAR DAS 28  3,2 DAS 28  2,6 * p < 0,0001 ; **p<0,05 Data on file, Roche 43

Mots clés ACR EI ALAT apoA/B Azathioprine Chloroquine Association thérapeutique CRP DAS28 DMARD Répondeur inadéquat aux DMARD’s Efficacité VS Critères de réponse EULAR Facit-Fatigue HAQ HDL Hémoglobine Hydroxychloroquine Léflunomide Lipides MTX Neutrophiles Sels d'or par voie parentérale Etude contrôlée randomisée EIG Tolérance SF-36 Signes et symptômes NAG Sulfasalazine TC NAD Tocilizumab TOWARD