Radiobiologie, du génome à la cellule Journées de Prospective DSM/DAPNIA-IN2P3 RADIOBIOLOGIE Michel FARIZON, IPNL, Oct.2004

Journées de Prospective DSM/DAPNIA-IN2P3 Pourquoi étudier l’action des rayonnements dans les systèmes biologiques? Identifier les mécanismes et quantifier leur importance relative aux différentes échelles de temps C’est indispensable pour maîtriser l’action des rayonnements dans les systèmes biologiques, pour établir des normes quant à l’utilisation des radiations et définir les risques d’exposition.   Un axe de recherche intrinsèquement interdisciplinaire alliant physique, chimie et biologie. Une thématique liée à des questions de société (environnement, santé) Une source de questions fondamentales pour les physiciens Un champ d’investigation ouvert à l’innovation technologique. Journées de Prospective DSM/DAPNIA-IN2P3 RADIOBIOLOGIE Michel FARIZON, IPNL, Oct.2004

Les thèmes de recherche.  L’enjeu majeur est le renouvellement de la radiobiologie provoqué par le développement de l’identification systématique à l’échelle moléculaire des séquences de l’ADN dans les différents constituants d’un organisme (génomique), et plus récemment, par les travaux sur les interactions moléculaires qui correspondent aux fonctions biologiques. L’IN2P3 contribue au dynamisme de l’engagement des physiciens dans ce domaine en développant, au sein de quatre laboratoires, différents aspects de la radiobiologie. Journées de Prospective DSM/DAPNIA-IN2P3 RADIOBIOLOGIE Michel FARIZON, IPNL, Oct.2004

Journées de Prospective DSM/DAPNIA-IN2P3 Que se passe-t-il après l’impact d’un rayonnement (X,g,ions,neutrons) sur une cellule? Journées de Prospective DSM/DAPNIA-IN2P3 RADIOBIOLOGIE Michel FARIZON, IPNL, Oct.2004

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Journées de Prospective DSM/DAPNIA-IN2P3 Caractériser et quantifier les agressions que subit l’ADN sous l’action des radiations (UV, X, g, ions, neutrons) Effets directs Effets indirects Ionisation et excitation directe des molécules de l’ADN lui-même Action sur les molécules produisant des espèces réactives qui attaquent l’ADN Caractériser et quantifier les interactions entre molécules sous irradiation Identifier des molécules inhibant (ou augmentant) l’action des radiations Journées de Prospective DSM/DAPNIA-IN2P3 RADIOBIOLOGIE Michel FARIZON, IPNL, Oct.2004

Un impact sur une cellule peut aussi avoir des conséquences sur une cellule voisine non atteinte directement par le rayonnement Caractériser et quantifier les interactions entre cellules sous irradiation Caractériser et quantifier l’action d’impacts dans le cytoplasme Journées de Prospective DSM/DAPNIA-IN2P3 RADIOBIOLOGIE Michel FARIZON, IPNL, Oct.2004

Les axes de recherche principaux sont : Etude de la dynamique intermoléculaire sous irradiation, de la production d’ions, d’électrons et de radicaux libres. La recherche de molécules ou nano-objets qui inhibent ou au contraire augmentent la radiosensibilité. L’étude des lésions de l'ADN (lésions non ou mal réparées) et des instabilités génomiques radioinduites. L’étude de la sensibilité de certaines cibles intra-cellulaires et des mécanismes de signalisation cellulaire et intercellulaire après irradiation Ces recherches sont associées aux développements théoriques (chimie quantique, physique statistique, simulations) visant notamment à la constitution de modèles microdosimétriques. Journées de Prospective DSM/DAPNIA-IN2P3 RADIOBIOLOGIE Michel FARIZON, IPNL, Oct.2004

sont clairement identifiés dans l’IN2P3 : Mise en œuvre de différents types de rayonnements (ions, neutrons), différents modes d’irradiations (faisceaux pulsés, micro-faisceaux), à différentes échelles dans la matière avec l’approche cellulaire (irradiation de cellules en culture ou in vivo) et l’approche moléculaire (irradiation de molécules en phase gazeuse, déposées sur un substrat ou dans un agrégat de molécules d’eau). Quatre dispositifs sont clairement identifiés dans l’IN2P3 : ·       La ligne microsonde du CENBG (AIFIRA, Bordeaux). ·       La plate-forme d’irradiation par neutrons du LPC-Clermont. ·      Le dispositif d’irradiation d’agrégats biologiques de l’IPN Lyon ·      Le pôle de recherche sur la radiobiologie avec les ions lourds du GANIL (LARIA) . Journées de Prospective DSM/DAPNIA-IN2P3 RADIOBIOLOGIE Michel FARIZON, IPNL, Oct.2004

Journées de Prospective DSM/DAPNIA-IN2P3 La ligne microsonde AIFIRA du CENBG ( Bordeaux) Irradiation ciblée de cellules pour l’étude de l’exposition à de faibles doses. réponse de la population cellulaire : effet de proximité ( bystander) et phénomène de réponse adaptative. mécanismes intracellulaires : signalisation de l’apoptose et étude de la sensibilité de certaines cibles intra-cellulaires Un volet modélisation est développé conjointement aux développements expérimentaux (GEANT4) Les protons ou les particules alphas de 2 à 3 MeV, sont délivrés un par un, avec résolution spatiale étant inférieure à 5 µm. L’irradiation ciblée est couplée à des techniques optiques de suivi d’une cellule unique. Journées de Prospective DSM/DAPNIA-IN2P3 RADIOBIOLOGIE Michel FARIZON, IPNL, Oct.2004

Journées de Prospective DSM/DAPNIA-IN2P3 Dispositif d’irradiation d’agrégats de molécules biologiques de l’IPN Lyon L’expérience consiste à observer les conséquences de l’impact de protons rapides (pic de bragg) sur des biomolecules déposées sur un agrégat d’eau Etudier l’émission d’ions, d’électrons et de radicaux lors de l’irradiation d’une biomolécule. Etudier les interactions entre les biomolécules et l’eau sous irradiation. Valorisation pour les sciences analytiques. Un spectromètre de masse couplé à une source de proton est en cours de construction Journées de Prospective DSM/DAPNIA-IN2P3 RADIOBIOLOGIE Michel FARIZON, IPNL, Oct.2004

Journées de Prospective DSM/DAPNIA-IN2P3 La plate-forme d’irradiation par neutrons du LPC-Clermont L’objectif spécifique est l’étude biologique et physique des mécanismes de l’hypersensibilité cellulaire aux faibles doses de neutrons pour une radiothérapie particulière (gliomes humains). Etude des mécanismes de résistance tumorale aux radiations ionisantes Recherche de nouvelles modalités d’irradiation biologiquement plus efficaces avec l’utilisation de nanohybrides organo-minéraux (thérapie par capture de neutrons) Les irradiations sont réalisées avec le générateur de neutron LPC-Clermont. L’analyse des résultats est associée au développement d’un programme de simulation Monte-Carlo des interactions neutrons/cellule tumorales en culture dans le cadre du code GEANT4. Journées de Prospective DSM/DAPNIA-IN2P3 RADIOBIOLOGIE Michel FARIZON, IPNL, Oct.2004

un laboratoire d’accueil pour la radiobiologie sur le site du Laria -GANIL CEA/DSV/DRR – CIRIL – GANIL Objectif : Mettre à disposition des biologistes des équipements permettant de réaliser leurs expériences dans de conditions optimales. Objectif des recherches Effets des fortes densités d’excitations électroniques sur la matière biologique au niveau moléculaire cellulaire animal Journées de Prospective DSM/DAPNIA-IN2P3 RADIOBIOLOGIE Michel FARIZON, IPNL, Oct.2004

Journées de Prospective DSM/DAPNIA-IN2P3 Les atouts. Soulevées par des situations concrètes, ce sont des questions de physique originales qui viennent interroger des problématiques déjà développées dans l’IN2P3 (physique de l’interaction particule matière, physique statistique des systèmes hors équilibre, physique statistique des systèmes de taille finie). L’originalité de la contribution des équipes IN2P3 provient aussi de leur ancrage sur les méthodologies développées pour l’observation en physique des hautes énergies. Cet appui méthodologique est étroitement lié à l’expertise technologique sur les faisceaux et les dispositifs de détection. Les liens interdisciplinaires sont facilités par les différentes implantations locales de l’IN2P3. Cela se traduit par des collaborations (IECB & INSERM E347, Bordeaux), la création d’antenne ou d’équipe d’accueil dans des instituts interdisciplinaires (ISA Lyon, CJP Clermont) ou la création d’un pôle de recherche autour d’un grand instrument (LARIA, GANIL) Journées de Prospective DSM/DAPNIA-IN2P3 RADIOBIOLOGIE Michel FARIZON, IPNL, Oct.2004

La coordination nationale   La coordination nationale La coordination en Europe Liens avec les différents organismes nationaux engagés dans cette thématique (CEA-DSV, CEA-Cadarache et différents départements du CNRS ou de l’INSERM) à travers des collaborations ou GDR. Les équipes IN2P3 ont un rôle moteur dans la coordination de la recherche en Europe : - Création de deux réseaux européens (réseau CELLION, MRTN-CT-2003-503923 et action COST P9 2003-2007), organisation de conférences internationales, obtention d’une bourse Marie Curie sur cette thématique. - Collaborations bilatérales Franco-allemande (GSI-biophysics), Franco-Autrichienne (programme PICS (2003-2006), Franco-Hollandaise ( KVI-Groningen) Journées de Prospective DSM/DAPNIA-IN2P3 RADIOBIOLOGIE Michel FARIZON, IPNL, Oct.2004

Réseau européen CELLION Marie Curie Research Training Network Studies on cellular response to targeted single ions using nanotechnology Coordinateur : Zbigniew Stachura Cracovie, Pologne 6 pays européens participants Participants IN2P3 : Ph. Moretto et collaborateurs CENBG Journées de Prospective DSM/DAPNIA-IN2P3 RADIOBIOLOGIE Michel FARIZON, IPNL, Oct.2004

Radiation damage in biomolecular system Réseau européen ACTION COST P9 European Cooperation in the field of Scientific and Technical research Radiation damage in biomolecular system   Président : N.Mason Milton Keynes, UK Vice-président : M. Farizon IPNL, Lyon 17 pays européens participants Participants IN2P3 : M. Farizon et collaborateurs IPN Lyon Ph. Moretto et collaborateurs CENBG G. Montarou et collaborateurs LPC Clermont Journées de Prospective DSM/DAPNIA-IN2P3 RADIOBIOLOGIE Michel FARIZON, IPNL, Oct.2004

La coordination nationale   La coordination nationale La coordination en Europe Liens avec les différents organismes nationaux engagés dans cette thématique (CEA-DSV, CEA-Cadarache et différents départements du CNRS ou de l’INSERM) à travers des collaborations ou GDR. Les équipes IN2P3 ont un rôle moteur dans la coordination de la recherche en Europe : - Création de deux réseaux européens (réseau CELLION, MRTN-CT-2003-503923 et action COST P9 2003-2007), organisation de conférences internationales, obtention d’une bourse Marie Curie sur cette thématique. - Collaborations bilatérales Franco-allemande (GSI-biophysics), Franco-Autrichienne (programme PICS (2003-2006), Franco-Hollandaise ( KVI-Groningen) Journées de Prospective DSM/DAPNIA-IN2P3 RADIOBIOLOGIE Michel FARIZON, IPNL, Oct.2004