Cyrille DI MARTINO UE3 Pharmacologie Année 2010-2011 Les antalgiques Cyrille DI MARTINO UE3 Pharmacologie Année 2010-2011

Définition : Les antalgiques sont des médicaments utilisés afin de lutter contre la douleur Il existe plusieurs classes d’antalgiques, selon type de douleurs rencontrées OMS définit 3 paliers pour les antalgiques : I, II et III

Différents types de douleur : Douleur par excès de nociception : Les plus fréquentes Lésions qui provoquent un excès d’influx nerveux (SN intact) Aiguës (rage de dent) ou chronique (rhumatisme, cancer…) Douleur neurogène : Lésions du SN : section d’un nerf, zona… Spontanées ou engendrées suite à un stimulus normalement non douloureux mais perçu de façon exagéré Permanentes (fourmillements, piqûre…) ou paroxystiques (coup de poignard, décharge électrique) Douleur psychogène : Douleur qu’on arrive pas à classer dans les 2 catégories précédentes Douleurs sans lésions apparentes Rôle des facteurs psychologiques et du psychisme

Evaluation de la douleur : 3 méthodes afin d’évaluer la douleur : L’échelle numérique ou EN : on demande au patient de noter sa douleur entre 0 et 10 L’échelle visuelle analogique ou EVA : utilisation de réglette comprenant 2 faces distinctes L’échelle verbale simple ou EVS : le patient décrit sa douleur selon 4 items : pas de douleur, douleur faible, douleur modérée, douleur intense

Les paliers selon l’OMS:

Les antalgiques de palier I : Douleurs d’intensité faible EVA entre 0 et 4 Médicaments non morphiniques : Paracétamol Aspirine AINS

Le paracétamol : Propriétés pharmacologiques : antalgique et antipyrétique Pas d’activité anti-inflammatoire Pas de toxicité sur muqueuse gastrique Mécanisme d’action : ?? Inhibition possible des COX

Le paracétamol : voies d’administration Voie orale : comprimés, gélules, comprimés effervescents ou orodispersibles, suspension buvable… Voie rectale : suppositoires Injectables : perfusion IV en 15 min Privilégier voie per os : coût, risque infectieux

Le paracétamol : propriétés pharmacocinétiques Absorption rapide et quasi-complète Action rapide : per os en 20 à 60 min pendant 4 à 6h Métabolisme hépatique : organe cible en cas d’intoxication Elimination urinaire Demi-vie de 2 à 3h

Le paracétamol : effets indésirables Très rares Réactions allergiques : éruptions cutanées, thrombopénies exceptionnelles Hépatotoxicité possible à doses supra-thérapeutiques

Le paracétamol : contre-indications et interactions médicamenteuses CI : Insuffisance hépato-cellulaire Hypersensibilité IM : pas d’interactions médicamenteuses Utilisation possible chez femmes enceintes et qui allaitent

Le paracétamol : posologie, indications et exemples de spécialités Adulte : 4g/24h en 4 prises espacées de 6h Enfants : 60mg/kg/24h en 4 prises espacées de 6h Traitement symptomatiques des affections douloureuses et/ou fébriles, en 1ère intention DOLIPRANE®, DAFALGAN®, EFFERALGAN®, PERFALGAN® + association aussi

L’aspirine : Propriétés pharmacologiques : analgésique, antipyrétique, anti-inflammatoire et antiagrégant plaquettaire Indications : Traitement symptomatique des affections fébriles et/ou douloureuses en 2ème intention Affections rhumatismales (à forte dose) Antiagrégant plaquettaire (à faible dose)

L’aspirine : voies d’administration Voie orale : sachets, comprimés effervescents, à délitement entérique ou à croquer Injectable : par voie IM ou IV Posologies variables selon indication

L’aspirine : propriétés pharmacocinétiques Absorption rapide et complète Action en 30 min pendant 4 à 6h Métabolisation hépatique en dérivés inactifs Elimination urinaire

L’aspirine : effets indésirables Réactions allergiques : éruptions cutanées, bronchospasme… (2 pour 1000) Troubles digestifs : gastralgies, ulcérations gastriques, hémorragie digestive Syndromes hémorragiques : augmentation du TS persistant 4 à 8 jours après arrêt Syndrome de Reye : rare mais très grave, attention enfants

L’aspirine : contre-indications Allergie à l’aspirine Maladies hémorragiques ou risques hémorragiques Ulcères gastro-duodénaux Grossesse (3ème trimestre)

L’aspirine : interactions médicamenteuses Associations contre-indiquées : AVK (avec aspirine à forte dose) et méthotrexate Associations déconseillées : autres AINS, stérilets (fortes doses), AVK, héparine, autres antiagrégants plaquettaires

L’aspirine : posologie et exemples de spécialités Adulte : 2 grammes par prise orale sans dépasser 6 g/24h Enfant : 80 mg/kg/24h entre 0 et 30 mois, 100 mg/kg/24h de 30 mois à 15 ans en 4 prises espacées de 6h ASPEGIC®, KARDEGIC®, ASPIRINE UPSA®…

La noramidopyrine : VISCERALGINE® Analgésique et antipyrétique Effet antalgique supérieur à celui des 2 précédents Effet antispasmodique sur muscles lisses (+ tiémonium) Tolérance digestive meilleure que celle de l’aspirine Mais pas en 1ère intention car effets indésirables graves

La noramidopyrine : propriétés pharmacocinétiques Absorption rapide et complète Action en 15 à 60 min Demi-vie 7h Métabolisme hépatique Elimination urinaire

La noramidopyrine : effets indésirables Risque d’agranulocytoses immunoallergiques : imprévisibles et non liées à la dose Réversibles en 10 jours après l’arrêt mais mortelles dans 10% des cas Risque allergique : éruption cutanée, asthme Coloration rose / rouge des urines Si apparition de fièvre ou ulcérations buccales : arrêt immédiat du traitement !

La noramidopyrine : contre-indications et interactions médicamenteuses Antécédents d’agranulocytose Allergie Enfant de moins de 15 ans Pas d’interactions médicamenteuses

La noramidopyrine : indications et posologie A réserver aux douleurs aiguës intenses rebelles aux autres antalgiques (notamment les colites néphrétiques et hépatiques) Posologie : 1 à 2 cp, 1 à 3 fois par jour.

Les antalgiques de palier II : Douleurs d’intensité modérée EVA comprise entre 4 et 6 Analgésiques centraux non morphiniques ou morphiniques mineurs Utilisés seuls ou en association avec antalgiques de palier I

Le néfopam = ACUPAN® Administration par voie IV ou IM Possibilité per os (sur un sucre) 20 mg à répéter si besoin toutes les 4 à 6h (dose max 120 mg/j) 20 mg de néfopam = 10 mg de morphine par voie SC

Le néfopam : mécanisme d’action Pas bien connu Agit au niveau central en inhibant la recapture de la sérotonine, de la noradrénaline et de la dopamine Possède des propriétés anticholinergiques faibles Dépourvu d’effet dépresseur respiratoire

Le néfopam : propriétés pharmaocinétiques Action en 15 à 30 min Demi-vie de 4h Elimination urinaire Pas d’interactions médicamenteuses connues

Le néfopam : effets indésirables Sueurs Somnolence Nausées / vomissements Effets atropiniques : sécheresse buccale, rétention d’urines, palpitations

Le néfopam : contre-indications Epilepsie Risque de glaucome Risque de rétention d’urines Enfants de moins de 15 ans Femmes enceintes (déconseillé)

La codéine : Molécule qui est transformée au niveau hépatique en morphine Pouvoir analgésique = 1/10 de celui dela morphine, donc 100 mg de codéine = 10 mg de morphine Souvent en association avec du paracétamol

La codéine : propriétés Effet dépresseur respiratoire faible Peu toxicomanogène Absorption rapide Durée d’action de 4h Métabolisme hépatique Elimination urinaire

La codéine : effets indésisables Constipation Nausées / vomissements Somnolence, vertiges Réactions allergiques : bronchospasme Eviter tout traitement prolongé aux fortes doses

La codéine : contre-indications Allergie Asthme ou insuffisance respiratoire Insuffisant hépatique Toxicomanes A éviter au 1er trimestre de grossesse

La codéine : interactions-médicamenteuses Agonistes-antagonistes morphiniques (nalbuphine, buprénorphine) Eviter l’alcool Autres morphiniques Antitussifs opiacés Attention aux autres dépresseurs du SNC : effets sédatifs accrus

La codéine : posologie, indications et exemples de spécialités Adulte : 1 à 2 cp, 1 à 3 fois par jour (30mg de codéine par cp) Enfant de plus d’1an : 3mg/kg/24h en 4 à 6 prises Traitement symptomatique des affections douloureuses ne répondant pas à l’utilisation d’analgésiques périphériques en 1ère intention EFFERALGAN-CODEINE®, CODENFAN®

Le dextropropoxyphène : Toujours associé au paracétamol en France (+ caféine dans PROPOFAN®) Dérivé synthétique de la méthadone Effet analgésique inférieur à celui de la codéine Pouvoir analgésique entre 1/10 et 1/15 de celui de la morphine Retrait définitif du marché pour 09/11

Le dextropropoxyphène : propriétés Absorption raide et quasi-complète Action en 1 à 2h Demi-vie de 8 à 10h Métabolisme hépatique Elimination urinaire

Le dextropropoxyphène : effets indésirables Nausées / vomissements Constipation Douleurs abdominales Vertiges, somnolence, troubles visuels Rares mais imposant l’arrêt : hypoglycémie, hépatites Risque de dépendance

Le dextropropoxyphène : contre-indications Insuffisance hépatique, rénale sévère Toxicomanes Enfant de moins de 15 ans Grossesse

Le dextropropoxyphène : interactions médicamenteuses Idem codéine

Le dextropropoxyphène : indications, posologie et exemples de spécialités Indication idem codéine Posologie : 1 à 2 gélules, 3 fois par jour pendant les repas DI-ANTALVIC®, DIALGIREX®…

Le tramadol : Analgésique morphinique mineur : 1/5 de la morphine Fixation sur les récepteurs opioïdes de type μ Inhibition de la recapture sérotonine et noradrénaline Effet dépresseur respiratoire faible Effet toxicomanogène faible

Le tramadol : propriétés pharmacocinétiques Absorption bonne Délai d’action 2h Métabolisme hépatique Elimination urinaire Demi-vie de 5 à 7h Passe la barrière placentaire

Le tramadol : effets indésirables Etourdissements Nausées / vomissements Constipation Céphalées, somnolence, hallucinations Allergie : urticaire, œdème de Quincke, bronchospasme Risque de dépendance Moins fréquents et moins intenses avec formes LP)

Le tramadol : contre-indications Grossesse, allaitement Insuffisance respiratoire sévère Insuffisance hépatique Epilepsie Enfant de moins de 12 ans

Le tramadol : interactions médicamenteuses IMAO Agonistes-antagonistes morphiniques Attention avec antidépresseurs, neuroleptiques, alcool Autres morphiniques et antitussifs opiacés Dépresseurs SNC

Le tramadol : posologie et spécialités Max : 400 mg/24h par VO et 600 mg inj Attention nombre de prises variables selon spécialités CONTRAMAL® 50 mg : toutes les 4 à 6h Formes LP : 1 prise toutes les 12h sauf MONOCRIXO® : 1 prise par jour Association au paracétamol : IXPRIM®, ZALDIAR®

Les antalgiques de palier III : Antalgiques les plus puissants Douleurs intenses et/ou rebelles Indication pour EVA à partir de 7 Produits particuliers : liste des stupéfiants, carnet à souche, règle de délivrance… Analgésiques morphiniques majeurs

Les morphiniques : mécanismes d’action Plusieurs types de récepteurs opioïdes dans l’organisme : μ, δ, κ… Effet central avec action supra-spinale et spinale Action au niveau de la ME : pré et post-synaptique Diminution de la libé des médiateurs impliqués dans la transmission du message nociceptif (substance P) et de la mise en mémoire de ce message Sur neurones nociceptifs ascendants, diminution de l’activité ce ces neurones par hyperpolarisation, réduisant le message nociceptif

Les morphiniques : mécanismes d’action Au niveau du tronc cérébral : activation des voies bulbo-spinales inhibitrices qui vont vers la ME et donc diminution du message Effet psycho-dyspeptique susceptible d’entraîner un état d’indifférence à la douleur

Les morphiniques : propriétés pharmacologiques Action antalgique : douleurs par excès de nociception, moins bien sur douleurs neuropathiques Dépression respiratoire : dose dépendante Effet psycho-dyspeptique Effet sédatif Action antitussive Action pro-émétisante Effets digestifs et urinaires : diminution du péristaltisme et augmentation de la tonicité des sphincter

Les morphiniques : effets indésirables Constipation : traitement laxatif systématique Nausées / vomissements Dépression respiratoire Sédation et psycho-dyslepsie Vertiges, rétention urinaire Dépendance physique et psychique

Les morphiniques : contre-indications et interactions médicamenteuses Insuffisance respiratoire décompensée Insuffisance hépatique sévère Agonistes-antagonistes morphiniques Attention avec alcool, autres médicaments dépresseurs SNC

Les morphiniques : voies d’administration Orale : gélules, comprimés, orodispersibles, délitement gingival, transmuqueux Injectable : SC, IV, IM, péridurale, intrathécale Cutanée : patch Nasale

Cas particuliers voie injectable Action rapide : 15 min par SC, 5 min IV Injection IVD ou SC Possibilité de perfusion continue : pousse-seringue, cassette, P.C.A. Equi-analgésie morphine selon la voie : Voie orale Voie SC Voie IV 1 mg ½ mg 1/3 mg

Cas particulier : P.C.A. Analgésie contrôlé par le patient Prescription d’un débit continu (x mg de morphine/h) Possibilité de prescrire des bolus (x mg) C’est le patient quand il a mal qui appuie sur la pompe qui envoie un bolus Période d’interdiction possible Attention préparation : réfléchir en concentration

Autres voies Attention : 2 types de traitement Distinguer morphine d’action brève et morphine d’action prolongée En règle générale : traitement de fond assurée par morphine à libération prolongée (2 prises par jour espacées de 12h) Si accès douloureux paroxystique : morphine à libération immédiate

Libération prolongée : Morphine : SKENAN®, MOSCONTIN® Oxycodone : OXYCONTIN® Hydromorphone : SOPHIDONE® Fentanyl : DUROGESIC® Voie orale : 1 prise toutes les 12h Délai d’action 2h Durée d’action 12h Voie percutanée (patch) Délai d’action : 12h Durée d’action : 72h soit 1 patch tous les 3 jours

Libération immédiate : Délai d’action : 30 min Durée d’action : 4h Max : 6 prises par jour Morphine : ACTISKENAN® Oxycodone : OXYNORM® Fentanyl : ACTIQ® ABSTRAL® EFFENTORA® INSTANYL® Bâtonnet à frotter contre muqueuse buccale Délai d’action : 5 à 15 min Max : 4 prises/j Nécessité d’une titration Comprimé orodispersible Délai d’action : 10 min Comprimé à coller contre la gencive Délai d’action : 6 à 10 min Pulvérisation nasale

Equilibre d’un traitement morphinique Forme à libération prolongée = 2 fois xmg Forme à libération immédiate = entre 1/6 et 1/10 de la dose continue Si consommation de plus de 4 interdoses par jour, inefficacité Augmentation de 25 à 50% de la dose par prise Attendre au moins 24 à 48h avant nouveau changement

Doses équi-analgésiques des morphiniques Morphine Voie orale Oxycodone Hydromorphone Fentanyl Dispositif transdermique 60 mg 30 mg 8 mg 25 µg Pas de dose max pour les morphiniques, tant que les effets indésirables sont contrôlés

Médicaments adjuvants ou co-analgésiques Les antidépresseurs : douleurs neurogènes : neuropathies périphériques Délai d’action 48h Indications : douleurs de désaffération, algies faciales, douleurs rebelles d’origine cancéreuse Antidépresseurs tricycliques : imipramine, clomipramine (ANAFRANIL®, amitriptyline (LAROXYL®)

Médicaments adjuvants ou co-analgésiques Les antiépileptiques : Intéressant dans les douleurs neuropathiques et douleurs paroxystiques Carbamazépine = TEGRETOL® Gabapentine = NEURONTIN® Prégabaline = LYRICA® Augmentation progressive de la posologie Efficace au bout de quelques jours ou semaines

Médicaments adjuvants ou co-analgésiques Les myorelaxants : diminution réflexes médullaires qui génèrent contraction musculaire prescription courte durée tétrazépam = MYOLASTAN® Les anxiolytiques : pas d’effet antalgique mais utiles pour effets indirects de la douleur effet amnésiant peut être bénéfique Les corticoïdes : action anti-inflammatoire Autres : Antispasmodiques Anesthésiques (Xylo, kétamine, DROLEPTAN®)