Les inhibiteurs de la protéase dans le traitement contre le virus de l’hépatite C : Mise à jour Chapitre 1 – La prise en charge de l’hépatite C : Lignes directrices révisées de l’Association canadienne pour l’étude du foie (ACEF) Novembre 2012

La prise en charge de l’hépatite C : Lignes directrices révisées de l’Association canadienne pour l’étude du foie (ACEF) Robert P. Myers, M.D., M.Sc. Professeur agrégé, unité d’hépatologie Département de gastroentérologie Université de Calgary

Objectifs : La prise en charge du virus de l’hépatite C (VHC) Passer en revue les recommandations révisées de l’ACEF en matière de prise en charge du VHC de génotype 1* Fardeau du VHC au Canada Évaluation avant le traitement Trithérapie comprenant le bocéprévir et le télaprévir Effets indésirables Interactions médicamenteuses Résistance aux antiviraux * Les recommandations concernant les génotypes autres que le génotype 1 figurant dans les lignes directrices de l’ACEF en matière de prise en charge du VHC de 2007 demeurent inchangées.

Le fardeau du VHC au Canada Fardeau important sur les plans médical et économique Séroprévalence méconnue Groupe à risque Population Prévalence Cas prévalents Proportion des cas Utilisateurs de drogues injectables, total 268 200 52 % 140 000 58 % Utilisateurs actuels de drogues injectables 84 400 62 % 52 500 22 % Anciens utilisateurs de drogues injectables 183 800 48 % 87 500 36 % Transfusés 3 325 700 0,8 % 25 900 11 % Hémophiles 2 200 40 % 900 0,4 % Autre 27 624 300 0,27 % 75 800 31 % Total 31 220 500 243 000 100 % Bien que l’hépatite C soit un fardeau médical et économique au Canada, on ignore sa prévalence exacte. D’après un modèle décisionnel, on estime que sa séroprévalence était de 0,8 % en 2007, ce qui correspond à environ 243 000 personnes infectées. La majorité des cas (~60 %) surviennent chez des utilisateurs de drogues injectables (UDI) ou des anciens UDI, environ 11 % des cas surviennent chez des patients ayant reçu des produits sanguins, y compris des patients hémophiles. Les autres cas résultent d’autres causes (p. ex, des immigrants provenant de régions où le virus est endémique). Remis, RS. ASPC 2007

Le fardeau du VHC au Canada ~8 000 nouveaux cas par année (80 % chez des UDI) La proportion des cas diagnostiqués est mal définie (< 80 %) Les taux de complications liées au VHC augmentent Les ressources sont insuffisantes pour traiter tous les cas 900 Cirrhose 800 700 600 Cirrhose décompensée 500 Modèle d’incidence On estime qu’environ 8 000 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année au Canada, la majorité chez des utilisateurs de drogues injectables (UDI). En l’absence d’une enquête sérologique à grande échelle, la proportion des patients ayant déjà reçu un diagnostic n’est pas bien définie. Des données basées sur des modèles décisionnels et des taux d’hospitalisations confirment que l’incidence des complications liées au VHC (p. ex., cirrhose décompensée, carcinome hépatocellulaire et greffe du foie) augmente en raison du vieillissement de la population touchée. On ne s’attend pas à ce que l’incidence des complications diminue d’ici au moins une dizaine d’années. Au Canada, un nombre relativement petit de médecins traitent actuellement les patients atteints d’hépatite C. Dans certains cas, les délais d’évaluation et de traitement sont donc plus longs. Il est évident que nous n’avons pas actuellement ressources nécessaires pour traiter tous les cas infectés. 400 CHC 300 Greffe 200 100 1967 1972 1977 1982 1987 1992 1997 2002 2007 2012 2017 2022 2027 Année Remis et al. ASPC 2007

Pour changer les choses, on doit maximiser l’accès aux traitements antiviraux  Taux de RVS de 80 % Taux de RVS de 60 % Taux de RVS de 40 % 100 90 34 % ↓ 80 Décès liés au foie p/r à l’absence de traitement (%) 70 68 % ↓ 60 50 40 Afin de réduire le fardeau des complications liées au VHC, il est crucial d’augmenter au maximum l’accès au traitement (c.-à-d. d’augmenter le nombre de patients traités). Les données présentées dans ce graphique, qui résultent d’une modélisation effectuée aux É.-U., illustrent l’importance de traiter plus de patients, même à l’heure des traitements par des antiviraux à action directe (AAD), qui permettent d’obtenir des taux de réponse virologique soutenue (RVS) de presque 80 %. Si nous augmentons le pourcentage de patients traités à 50 % (les estimations actuelles portent à croire que moins de 20 % des patients sont traités), nous diminueront le pourcentage de décès liés au foie de seulement 34 % en 2020. Même en traitant 100 % des cas et en obtenant un taux de RVS de 80 %, seulement 68 % des décès liés à la maladie seraient évités d’ici 2020. 30 20 Actuel* 25 % 50 % 75 % 100 % Pourcentage de la population traitée * On suppose que 30 % des cas ont été diagnostiqués et que jusqu’à 25 % des patients ont été traités en 2010. Résultats en 2020. Davis GL et al. Gastroenterology 2010; 138(2):513-21

Le fardeau du VHC au Canada : Recommandations de l’ACEF On doit mener une enquête sérologique à grande échelle auprès de la population pour déterminer avec exactitude la prévalence de l’hépatite C au Canada. Le plan de l’étude doit inclure les populations présentant un risque élevé d’hépatite C, notamment les UDI et les immigrants provenant de pays où le virus est endémique. Il est nécessaire d’augmenter les ressources pour améliorer la capacité de traitement de l’hépatite C au Canada, notamment par la formation des spécialistes et le financement public du personnel infirmier. L’ACEF a émis deux recommandations importantes concernant le fardeau du VHC au Canada. Premièrement, on doit mener une étude de séroprévalence à grande échelle auprès de la population afin de mieux comprendre le fardeau de la maladie. Cette étude doit inclure les groupes à risque élevé, comme les UDI et les immigrants provenant de pays où le virus est endémique, pour permettre une détermination exacte de la prévalence du VHC au Canada. Ensuite, afin de maximiser le nombre de personnes traitées dans le but de réduire le fardeau des complications liées au VHC, il est crucial d’augmenter les ressources dédiées à l’amélioration de la capacité de traitement au Canada. En plus d’augmenter le nombre de diagnostics d’infection, des fonds publics doivent servir à former des spécialistes et des infirmiers sur le traitement de la maladie. Myers RP et al. Can J Gastro 2012; 26(6):359-75

Qui devrait être traité? Recommandations de l’ACEF Probabilité d’une réponse virologique soutenue (RVS) Préoccupations du patient au sujet de la transmission Progression de la maladie à un stade avancé Facteurs à considérer avant d’instaurer un traitement Présence de manifestations extrahépatiques Nouvelle option de traitement accessible Selon l’ACEF, le traitement à administrer à un patient atteint d’une infection chronique par le VHC doit être déterminé au cas par cas à la suite d’une discussion entre le patient et le professionnel de la santé au sujet des risques et des bienfaits du traitement. Les critères stricts imposés par des comités tels que le Common Drug Review ne doivent pas nuire au processus décisionnel. Les facteurs à considérer avant d’instaurer un traitement sont illustrés sur cette diapositive. Ils comprennent la probabilité d’une réponse virologique soutenue (RVS); la probabilité de la progression de la maladie à un stade avancé et la possibilité qu’une nouvelle option de traitement soit accessible avant que cela ne survienne; et la tolérance prévue d’un patient à un traitement (p. ex., en tenant compte des comorbidités). D’autres facteurs à considérer comprennent les préoccupations du patient au sujet de la transmission (p. ex., chez les professionnels de la santé et les femmes souhaitant devenir enceinte); la présence de manifestations extrahépatiques du VHC pouvant répondre à une éradication virale réussie; et l’espérance de vie du patient (c.-à-d. s’il pourra bénéficier d’une guérison). Tolérance prévue Espérance de vie du patient Myers RP et al. Can J Gastro 2012; 26(6):359-75

Qui devrait être traité? Recommandations de l’ACEF Tous les patients atteints d’une infection chronique par le VHC, surtout ceux avec une fibrose du foie, doivent être considérés comme candidats à un traitement antiviral. Les patients présentant des manifestations extrahépatiques du VHC doivent être considérés pour un traitement antiviral. Des taux d’ALT normaux et stables n’excluent pas une atteinte hépatique significative, ni le besoin d’un traitement antiviral. L’ACEF recommande que tous les patients atteints d’une infection chronique par le VHC, surtout ceux qui présentent une fibrose du foie, soient considérés comme candidats à un traitement antiviral. Les patients présentant des manifestations extrahépatiques du VHC (p. ex., vascularite cryoglobulinémique, porphyrie cutanée tardive) constituent un groupe distinct car ces complications répondent habituellement à une éradication virale réussie. Enfin, dans certaines régions du Canada, on exige une preuve de concentration sérique anormale d’ALT pour obtenir le remboursement du traitement par le régime public. Puisque des taux d’ALT qui demeurent normaux n’excluent pas la possibilité d’une atteinte hépatique grave et n’ont aucune incidence sur la probabilité de succès d’un traitement, l’ACEF recommande de ne pas tenir compte des taux sériques d’ALT dans la décision d’instaurer ou non un traitement. Myers RP et al. Can J Gastro 2012; 26(6):359-75

Évaluation avant le traitement : Une biopsie du foie est-elle vraiment nécessaire? Une certaine évaluation de la fibrose est nécessaire Pronostic Nécessité du traitement Dépistage du CHC et des varices Le seuil F2 est devenu moins important depuis l’homologation de traitements améliorés La biopsie n’est pas une technique parfaite Erreurs d’échantillonnage; variabilité dans l’interprétation des données pathologiques De nombreuses options non invasives peuvent remplacer la biopsie Le Common Drug Review recommande d’effectuer une biopsie du foie avant le traitement pour documenter les cas de fibrose du foie modérée (stade 2) ou plus. L’ACEF convient qu’une évaluation du stade de la fibrose, de quelle que manière que ce soit, est nécessaire chez tous les patients atteints d’une infections chronique par le VHC afin d’évaluer le pronostic et de déterminer la nécessité d’un traitement, ainsi que pour cibler la surveillance d’un carcinome hépatocellulaire (CHC) et des varices chez les patients présentant une cirrhose sous-jacente. Cependant, comme nous bénéficions de traitements offrant des taux de RVS de presque 80 % chez les patients infectés par le virus de génotype 1, un seuil de fibrose de stade 2, qui avait été proposé lorsque la bithérapie par un interféron et la ribavirine ne guérissait qu’environ 40 % de ces patients, n’est probablement plus pertinent. Par exemple, on n’effectue habituellement pas une biopsie chez les patients infectés par le VHC de génotype 2 ou 3, qui ont un taux de guérison d’environ 80 % lorsqu’ils reçoivent une bithérapie par le PEG-IFN et la ribavirine. Il est également important de reconnaître que la biopsie du foie est un outil imparfait pour ce qui est de l’évaluation de la fibrose en raison des erreurs d’échantillonnage possibles et de la variabilité dans l’interprétation des données pathologiques. De plus, diverses options autres qu’une biopsie du foie permettent maintenant la stadification non c de la fibrose (voir la prochaine diapositive). Bedossa P et al. Hepatology 2003; 38(6):1449-57

Évaluation avant le traitement : Analyses non invasives de la fibrose (Référence) Composantes Seuil F2 à F4 p/r à F0 à F1 Sensibilité/spécificité FibroScan (Castera, 2005) Raideur du foie par élastographie transitoire ≥ 7,1 kPa 67 % / 89 % APRI (Shaheen, 2007) AST/LSN x 100 Plaquettes ≥ 0,5 ≥ 0,7 ≥ 1,5 81 % / 50 % 84 % / 70 % 35 % / 91 % FibroTest (Poynard, 2004) α-2-macroglobuline (α2M), haptoglobine, apolipoprotéine-A1 (apo-A1), gammaglutamyl transférase (GGT), bilirubine ≥ 0,58 56 % / 83 % FibroSpect II (Patel, 2004) α2M, acide hyaluronique (AH), inhibiteur tissulaire de la métalloprotéinase-1 (TIMP-1) ≥ 0,36 77 % / 73 % Hepascore (Adams, 2005) α2M, AH, GGT, bilirubine ≥ 0,50 89 % / 63 % FibroMeter (Leroy, 2005) α2M, HA, AST, plaquettes, temps de prothrombine (TP), urée 75 % / 78 % Cette diapositive présente diverses méthodes sériques et d’imagerie permettant l’évaluation non effractive de la fibrose liée au VHC. Elle présente aussi la sensibilité et la spécificité de ces outils dans le diagnostic de la fibrose de stade 2 à 4 à des valeurs seuils spécifiées. Comme vous pouvez le constater, aucune méthode n’est nettement supérieure aux autres. Certains de ces outils sont brevetés (p. ex., FibroTest, FibroSpect II et FibroMeter), d’autres ne le sont pas (p. ex., APRI). Le FibroScan est un outil utilisant les ultrasons pour mesurer l’élastographie impulsionnelle qui évalue la raideur du foie comme marqueur substitut de la fibrose hépatique. Cet outil est utilisé dans plusieurs centres au Canada et s’est avéré utile dans la stadification non invasive de la fibrose dans un contexte clinique ambulatoire typique.

Évaluation avant le traitement : Recommandations de l’ACEF Évaluation de la gravité de la maladie Tous les patients infectés par le VHC doivent subir une évaluation de la gravité de la fibrose du foie. Les méthodes d’évaluation acceptables incluent la biopsie du foie, l’élastographie transitoire (FibroScan) et les panels de biomarqueurs sériques (comme APRI, FibroTest ou FibroMeter); ces méthodes peuvent être utilisées seules ou en association. Autrement, on peut diagnostiquer la cirrhose avec certitude chez des patients présentant des données cliniques ou radiographiques évidentes. L’ACEF recommande ce qui suit au sujet de l’évaluation de la gravité de la maladie avant de débuter un traitement antiviral : Tous les patients infectés par le VHC doivent subir une évaluation de la gravité de la fibrose du foie. Les méthodes d’évaluation acceptables incluent la biopsie du foie, l’élastographie transitoire (FibroScan) et les panels de biomarqueurs sériques (comme APRI, FibroTest, ou Fibrome ter). Ces méthodes peuvent être utilisées seules ou en association. Autrement, chez certains patients présentant des preuves cliniques ou radiographiques claires de cirrhose (p. ex., foie nodulaire et rétréci à l’échographie), ces outils ne sont pas nécessaires à la confirmation du diagnostic. Myers RP et al. Can J Gastro 2012; 26(6):359-75

Évaluation avant le traitement : Recommandations de l’ACEF Analyse virologique L’analyse de l’ARN et du génotype du VHC est essentielle à la prise en charge des patients atteints d’hépatite C chronique. Le dépistage de l’ARN du VHC doit être effectué au moyen d’un essai quantitatif sensible (limite inférieure de détection ≤ 10 à 15 UI/mL) ayant une plage dynamique étendue. Les résultats normalisés doivent être exprimés en UI/mL et être disponibles dans un maximum de 7 jours afin de faciliter la prise de décisions concernant la prise en charge de la maladie. Bien que les taux de réponse au traitement soient plus élevés chez les patients infectés par le génotype 1b comparativement au génotype 1a, l’analyse du sous-type de VHC n’est pas recommandée Cette situation pourrait changer dans le futur, lorsque de nouveaux AAD seront offerts L’ACEF a émis plusieurs recommandations supplémentaires au sujet de l’évaluation des patients avant le début d’un traitement. L’analyse virologique est cruciale à la prise en charge de ces patients. Plus précisément, on doit effectuer l’analyse de l’ARN et du génotype du VHC chez tous les patients pour confirmer la présence d’une infection chronique, orienter le choix du traitement et déterminer le schéma thérapeutique optimal. Le dépistage de l’ARN du VHC doit être effectué au moyen d’un essai quantitatif sensible ayant une plage dynamique étendue et une limite inférieure de détection (LID) de moins de 10 à 15 UI/mL. Les résultats normalisés doivent être exprimés en UI/mL et être disponibles dans un maximum d’une semaine afin de faciliter la prise de décisions concernant la prise en charge de la maladie. L’identification du sous-type du VHC (p. ex., génotype 1a p/r à 1b) n’est pas cliniquement indiqué. Myers RP et al. Can J Gastro 2012; 26(6):359-75

Les nombres sur les barres représentent n Interleukine-28B (IL28B) Polymorphismes mononucléotidiques (SNP) sur le chromosome 19 Code pour l’IFN-λ3 Associé à la clairance virale ~50 % de variations ethniques des taux de RVS Le facteur prédictif pré- traitement le plus fiable de la RVS, mais la réponse au traitement est un facteur plus important 100 p = 1,06 x 10-25 p = 2,06 x 10-3 p = 4,39 x 10-3 p = 1,37 x 10-28 80 Les nombres sur les barres représentent n 60 RVS (%) 40 20 102 433 336 70 91 30 14 35 26 186 559 392 T/T T/C C/C T/C C/C T/C C/C T/C C/C Des études d’association pangénomiques ont permis d’identifier des polymorphismes mononucléotidiques (SNP), une variation dans la séquence d’ADN qui survient lorsqu’un seul nucléotide (A, T, C ou G) dans la séquence diffère d’une personne à l’autre, près du gène de l’interleukine-28B (IL28B) situé sur le chromosome 19 qui sont fortement associés à la clairance du VHC, qu’elle soit spontanée ou induite par un traitement par le PEG-IFN et la ribavirine. Les patients présentant le génotype favorable « CC » au site polymorphe rs12979860 et infectés par le VHC de génotype 1 ont environ 80 % de probabilité d’obtenir une RVS comparativement à 40 % chez ceux présentant un génotype autre que CC. Il existe une variation marquée entre les groupes ethniques quant à la prévalence des génotypes de l’IL28B. Le génotype CC est fortement prévalent chez les Asiatiques, mais assez peu courant chez les Africains; la prévalence de ce génotype chez les Blancs et les Hispaniques si situe entre celle des Asiatiques et des Africains. On estime que les différences interraciales dans la prévalence des génotypes de l’IL28B sont responsables d’environ 50 % des variations ethniques dans les taux de réponse à ce traitement. Chez les patients infectés par le VHC de génotype 1, le génotype de l’IL28B est le principal facteur prédictif de la réponse au traitement par le PEG-IFN et la ribavirine avant le début du traitement. Cependant, les réponses au traitement (p. ex., la réponse virologique rapide [RVR]), par une bithérapie ou une trithérapie, sont de meilleurs facteurs prédictifs du résultat que le génotype de l’IL28B. Euro-américains Afro-américains Hispano-américains Total Site polymorphe rs12979860 RVS (%) Sans RVS (%) Ge. Nature 2009. Suppiah. Nat Genet 2009. Tanaka. Nat Genet 2009. Thomas. Nature 2009.

Évaluation avant le traitement : Recommandations de l’ACEF Génotypage de l’IL28B Le génotype de l’IL28B peut fournir de l’information précieuse sur la probabilité qu’un patient infecté par le virus de génotype 1 et n’ayant jamais reçu de traitement obtienne une RVS et que ce patient soit un candidat à un traitement de plus courte durée. Le rôle du génotypage de l’IL28B est limité chez les patients ayant déjà été traités et chez ceux infectés par un virus de génotype autre que 1 ou 4. La présence d’un génotype de l’IL28B moins favorable n’élimine pas la nécessité d’un traitement antiviral. Le génotypage de l’IL28B peut fournir de l’information sur la probabilité qu’un patient infecté par le VHC de génotype 1 et n’ayant jamais été traité obtienne une réponse au traitement et la probabilité que ce patient soit un candidat à un traitement de courte durée. Cependant, le génotypage de l’IL28B joue un rôle plus limité chez les patients ayant déjà été traités et ceux infectés par un virus de génotype autre que 1 ou 4. Les patients présentant un génotype de l’IL28B moins favorable doivent tout de même être traités, car bon nombre d’entre eux obtiennent une réponse au traitement. Myers RP et al. Can J Gastro 2012; 26(6):359-75

Traitement antiviral contre le VHC de génotype 1 : Recommandations de l’ACEF La trithérapie comprenant le peg-interféron (PEG-IFN), la ribavirine (RBV) et un inhibiteur de la protéase (le télaprévir ou le bocéprévir) constitue le nouveau traitement de référence pour les patients n’ayant jamais été traités ou ayant subi un échec au traitement. Le bocéprévir (à 800 mg toutes les 8 heures avec de la nourriture) est administré après une période de traitement initiale de 4 semaines par le PEG-IFN et la ribavirine. La durée du traitement dépend des caractéristiques du patient et de la réponse obtenue au traitement. Le télaprévir (à 750 mg toutes les 8 heures pris avec des aliments riches en lipides) doit être instauré en concomitance avec le PEG-IFN et la ribavirine et donné pour les 12 premières semaines de traitement. Santé Canada a récemment approuvé deux nouveaux inhibiteurs de la protéase, le bocéprévir et le télaprévir, pour traiter les patients infectés au VHC de génotype 1. Lorsqu’ils sont associés au PEG-IFN et à la ribavirine, ces médicaments entraînent des taux de RVS nettement supérieurs (entre 70 % et 80 %) et permettent de raccourcir la durée du traitement chez une proportion significative de patients. D’autres présentations fournissent plus de détails au sujet des données d’essais cliniques et des algorithmes de traitement associés à ces agents. En raison de ces résultats encourageants, l’ACEF recommande désormais la trithérapie par le PEG-IFN, la ribavirine et le télaprévir ou le bocéprévir comme nouveau traitement de référence chez les patients infectés au VHC de génotype 1 n’ayant jamais été traités ou ayant subi un échec au traitement. Les médicaments doivent être pris toutes les 8 heures avec des aliments (riches en lipides dans le cas du télaprévir); cependant, il existe des différences entre les autres renseignements posologiques sur ces deux produits. Le bocéprévir est instauré après une période de traitement initiale de 4 semaines par le PEG-IFN et la ribavirine; la durée du traitement dépend des caractéristiques du patient et de la réponse obtenue au traitement. Le télaprévir est instauré en concomitance avec le PEG-IFN et la ribavirine et donné pour les 12 premières semaines de traitement seulement. Myers RP et al. Can J Gastro 2012; 26(6):359-75

Traitement axé sur la réponse (TAR) : Recommandations de l’ACEF Le TAR, la personnalisation de la durée du traitement selon la cinétique virale précoce, peut être utilisé dans certains sous-groupes de patients. Bocéprévir : Résultats négatifs au dépistage de l’ARN du VHC de la semaine 8 à la semaine 24 Télaprévir : Résultats négatifs au dépistage de l’ARN du VHC de la semaine 4 à la semaine 12 On a signalé des taux de RVS d’environ 90 % après 24 à 28 semaines de traitement chez les patients candidats au TAR. Les répondeurs partiels traités par le télaprévir, les patients présentant une cirrhose et les patients avec une réponse antérieure nulle ne doivent pas recevoir un TAR. On entend par traitement axé sur la réponse (ou TAR) un traitement dont la durée a été personnalisée selon les résultats de cinétique viral en début de traitement. Cette stratégie peut diminuer la durée de l’exposition à ces traitements coûteux et potentiellement toxiques, tout en permettant d’atteindre des taux de RVS semblables à ceux obtenus après 48 semaines de traitement. L’ACEF recommande le TAR dans des sous-groupes de patients soigneusement sélectionnés puisque des taux de RVS d’environ 90 % ont été signalés après 24 à 28 semaines de traitement chez des patients candidats au TAR. Les règles s’appliquant au TAR diffèrent selon qu’il s’agit d’un traitement par le bocéprévir ou le télaprévir. Pour le bocéprévir, le TAR convient aux patients ayant obtenu un résultat négatif au test de dépistage de l’ARN du VHC de la semaine 8 à la semaine 24 du traitement. Cette situation est survenue chez 44 % des patients inscrits à l’étude de phase III SPRINT-2. Chez ces patients, un traitement d’une durée de 28 semaines a entraîné un taux de RVS de 96 %. Les patients ayant obtenu un résultat négatif au test de dépistage de l’ARN du VHC de la semaine 4 à la semaine 12 sont candidats au TAR par le télaprévir. Pendant l’essai de phase III ADVANCE, environ 57 % à 58 % des patients traités par le télaprévir ont atteint ce critère d’évaluation (appelé « RVRe ») et ont cessé le traitement après 24 semaines. Le taux de RVS chez ces patients se situait entre 83 % et 89 % (selon le groupe de l’étude). Le TAR ne convient pas à tous les sous-groupes de patients. Plus particulièrement, les répondeurs partiels traités par le télaprévir, les patients présentant une cirrhose et les patients avec une réponse antérieure nulle ne doivent pas recevoir un TAR. Ces patients doivent être traités pendant 48 semaines. Myers RP et al. Can J Gastro 2012; 26(6):359-75

Observance du traitement antiviral : Recommandations de l’ACEF L’observance du traitement et des règles de futilité, ainsi qu’une surveillance étroite des médicaments concomitants et des effets secondaires sont particulièrement importants lorsqu’il s’agit d’un traitement incluant un inhibiteur de la protéase (IP). La prise en charge optimale de cette population doit être assurée par un professionnel de la santé expérimenté et ayant reçu une formation adéquate. L’observance d’une bithérapie par le PEG-IFN et la ribavirine ou d’une trithérapie par ces agents et un IP est associée à des taux améliorés de RVS. Un manque d’observance des schémas thérapeutiques et des règles d’abandon du traitement recommandés lors de l’utilisation d’un IP peut aussi augmenter le risque de résistance. De nombreuses caractéristiques de ces schémas ont un effet négatif sur l’observance, y compris la nécessité de prendre de multiples médicaments sur une période prolongée, par différentes voies d’administration et qui causent de nombreux effets indésirables. Plusieurs caractéristiques du bocéprévir et du télaprévir compliquent le schéma thérapeutique, notamment en augmentant le nombre de comprimés que doit prendre le patient (jusqu’à 12 comprimés supplémentaires par jour), à des posologies différentes (3 f.p.j. p/r à 2 f.p.j.) et en entraînant des effets indésirables additionnels, des contraintes alimentaires spécifiques et des interactions médicamenteuses potentiellement dangereuses. Il est important de noter qu’à présent, des experts dans des contextes multidisciplinaires ont pris en charge la grande majorité des personnes ayant reçu ces médicaments. Vu ces difficultés, l’ACEF a émis les recommandations suivantes en matière d’observance : D’abord, l’observance du traitement et des règles de futilité, ainsi qu’une surveillance étroite des médicaments concomitants et des effets secondaires sont particulièrement importantes lorsqu’il s’agit d’un traitement incluant un inhibiteur de la protéase. Ensuite, cette population doit être prise en charge par une équipe expérimentée et bien formée. Myers RP et al. Can J Gastro 2012; 26(6):359-75

Règles de futilité : Recommandations de l’ACEF L’observance étroite des règles de futilité est cruciale afin de limiter l’exposition des patients qui ne présenteront pas une RVS aux effets secondaires potentiels de ces traitements coûteux et de réduire le risque de résistance aux antiviraux. Il faut arrêter de prendre tous les médicaments, y compris le PEG-IFN et la ribavirine, si les critères des règles de futilité sont remplis : Bocéprévir : ARN du VHC ≥ 100 UI/mL à la semaine 12 ou détectable à la semaine 24 Télaprévir ARN du VHC > 1 000 UI/mL à la semaine 4 ou 12, ou détectable à la semaine 24 Les mêmes règles de futilité s’appliquent aux patients n’ayant jamais été traités et à ceux ayant déjà reçu un traitement. Comme il est mentionné à la diapositive précédente, l’observance des règles de futilité est particulièrement importante lorsqu’il s’agit d’un traitement incluant un IP. L’observance étroite des règles de futilité permettra de limiter l’exposition aux effets secondaires de ces traitements coûteux chez les patients qui ne présenteront pas un RVS et de réduire le risque de résistance aux antiviraux. Tous les traitements (y compris le PEG-IFN et la ribavirine) doivent être interrompus chez les patients qui remplissent les critères de futilité. Bien que les mêmes règles de futilité s’appliquent aux patients n’ayant jamais reçu de traitement et à ceux ayant déjà été traités, elles sont différentes selon qu’il s’agit d’un traitement par le bocéprévir ou par le télaprévir. Tout traitement par le bocéprévir doit être arrêté si les taux d’ARN du VHC sont ≥ 100 UI/mL après 12 semaines ou s’ils sont détectables après 24 semaines de traitement. Un traitement par le télaprévir doit être arrêté si les taux d’ARN du VHC dépassent 1 000 UI/mL après 4 ou 12 semaines, ou s’ils demeurent détectables après 24 semaines de traitement. Myers RP et al. Can J Gastro 2012; 26(6):359-75

Les règles de futilité révèlent un échec au traitement même si la charge virale est réduite 107 1 800 000 106 Réduction de 99,9 % : continuer? 105 104 ARN du VHC (UI/mL) 1 230 103 475 102 Si les critères des règles de futilité sont remplis, le taux d’ARN augmente! Cessez le traitement! L’observance étroite des règles de futilité est cruciale afin d’éviter l’exposition au médicament chez les patients qui subiront un échec au traitement et de réduire le risque de résistance aux antiviraux. Dans ce cas fictif d’un patient recevant une trithérapie à base de télaprévir, le taux d’ARN du VHC est passé de 1,8 millions UI/mL au départ à 1 230 UI/mL à la semaine 4. Bien que cela représente une réduction de 99,9 % du taux d’ARN du VHC, les règles de futilité relatives au télaprévir imposent un arrêt du traitement puisque le taux d’ARN du VHC est supérieur à 1 000 UI/mL à la semaine 4. Des données d’essais cliniques révèlent qu’aucun patient ayant obtenu ce type de réponse n’obtiendra une RVS, même s’il continue de prendre le traitement pendant 48 semaines. Dans les faits, la charge virale de ce patient est en hausse à la semaine 4, d’un nadir de 475 UI/mL à la semaine 2, probablement à la suite du développement d’une résistance aux antiviraux. 10 1 Sem. 0 Sem. 1 Sem. 2 Sem. 3 Sem. 4 Diapositive utilisée avec l’autorisation du Dr. J. Feld.

Événements indésirables liés aux inhibiteurs de la protéase (IP) Les traitements par des IP sont associés à un nombre plus élevé d’événements indésirables que la bithérapie par le PEG-IFN et la ribavirine Aucune donnée n’appuie d’interchanger un IP pour un autre pour maîtriser les effets toxiques Les principaux effets indésirables signalés diffèrent selon l’IP Bocéprévir : anémie (~50 %), dysgueusie (~40 %) Télaprévir : anémie (~40 %), éruption cutanée (~40 %), symptômes anorectaux (~30 %) Les patients recevant un traitement d’association incluant un IP ont signalé un plus grand nombre d’événements indésirables que ceux traités seulement par le PEG-IFN et la ribavirine. Aucune donnée n’appuie d’interchanger un IP pour un autre comme stratégie de prise en charge de des effets toxiques. Les principaux effets indésirables signalés diffèrent selon l’IP. Dans le cas du bocéprévir, les principaux effets indésirables sont l’anémie et la dysgueusie (sensation de goût anormale), signalées chez environ 50 % et 40 % des patients, respectivement. Dans le cas du télaprévir, l’anémie, les éruptions cutanées et les symptômes anorectaux, y compris la sensation de brûlure et le prurit, surviennent chez environ 40 %, 40 % et 30 % des patients, respectivement. Myers RP et al. Can J Gastro 2012; 26(6):359-75

Événements indésirables liés aux inhibiteurs de la protéase (IP) : Recommandations de l’ACEF Un traitement par un IP doit être pris en charge par du personnel expérimenté et les effets indésirables doivent être surveillés étroitement. Une surveillance étroite des taux d’hémoglobine est essentielle pendant un traitement antiviral contre le VHC, surtout pendant l’administration d’un IP. La prise en charge de l’anémie peut comprendre les stratégies suivantes : réduction de la dose de la ribavirine (première intention), transfusion de culots globulaires et/ou administration d’érythropoïétine. Vu les effets indésirables additionnels liés à la trithérapie avec un IP comparativement à la bithérapie par le PEG-IFN et la ribavirine, l’ACEF émet les recommandations suivantes : Premièrement, un traitement par un IP doit être pris en charge par un professionnel expérimenté et les effets indésirables doivent être étroitement surveillés. Deuxièmement, vu l’incidence élevée d’anémie causée par ces agents, il est essentiel de surveiller étroitement les taux d’hémoglobine pendant un traitement antiviral contre le VHC, surtout pendant l’administration d’un IP. Les taux d’hémoglobine doivent être surveillés pendant au moins les deux premiers mois de traitement. Troisièmement, la prise en charge de l’anémie peut comprendre les stratégies suivantes : la réduction de la dose de ribavirine (recommandée comme approche de première intention), une transfusion de culots globulaires et/ou l’administration d’érythropoïétine. Des études ont démontré que, dans le cadre d’une trithérapie à base d’IP, la réduction de la dose de ribavirine n’est pas associée à une probabilité réduite de RVS, comparativement à d’autres stratégies (ou aux taux de RVS obtenus chez des patients non atteints d’anémie). Myers RP et al. Can J Gastro 2012; 26(6):359-75

Interactions médicamenteuses Le bocéprévir et le télaprévir sont des substrats et des inhibiteurs du CYP 3A4* Le CYP 3A4 métabolise de nombreux médicaments couramment utilisés Augmentations potentielles de la concentration des médicaments administrés en concomitance avec un IP Les médicaments qui activent le CYP 3A4 peuvent contribuer à réduire la concentration de l’IP (et donc à réduire l’efficacité du traitement antiviral) Diverses interactions médicamenteuses possibles avec un traitement comprenant un IP Agents antiarythmiques, anticoagulants, anticonvulsivants, antihistaminiques, antibactériens, antirétroviraux, statines, produits à base de plantes, immunosuppresseurs, contraceptifs oraux, inhibiteurs de la phosphodiestérase et certains agents sédatifs/hypnotiques Le bocéprévir et le télaprévir sont des substrats et des inhibiteurs du CYP 3A4. Ils agissent aussi sur d’autres voies métaboliques qui participent moins aux interactions médicamenteuses, notamment les voies de la glycoprotéine P et de l’aldocétoréductase. Le CYP 3A4 métabolise de nombreux médicaments couramment utilisés; il existe donc bon nombre d’interactions médicamenteuses potentielles avec des IP. La concentration sérique de nombreux médicaments peut augmenter si ces produits sont administrés en concomitance avec un IP. Inversement, les médicaments qui activent le CYP 3A4 peuvent réduire la concentration de l’IP. L’administration concomitante du bocéprévir ou du télaprévir et de médicaments qui sont de puissants inducteurs du CYP 3A4 (ce qui réduirait les concentrations plasmatiques et leur efficacité antivirale) est contre-indiquée; il en va de même pour l’administration concomitante de ces antiviraux et de médicaments dont la clairance dépend fortement du CYP 3A4 et pour lesquels une concentration plasmatique élevée est associée à des événements graves ou mettant la vie en danger (indice thérapeutique étroit). Bon nombre de médicaments peuvent interagir avec le bocéprévir ou le télaprévir. Ils font partie des classes de médicaments suivantes : agents antiarythmiques, anticoagulants, anticonvulsivants, antihistaminiques, antibactériens, antirétroviraux, statines, produits à base de plantes (p. ex., le millepertuis), immunosuppresseurs, inhibiteurs de la phosphodiestérase et certains agents sédatifs/hypnotiques. Vu l’interaction entre les IP et les contraceptifs oraux, les premiers pouvant réduire l’efficacité des derniers, une deuxième méthode de contraception doit être utilisée pendant un traitement par ces agents. * Les voies métaboliques mineures comprennent celles de la glycoprotéine P et de l’aldocétoréductase.

Interactions médicamenteuses : Recommandations de l’ACEF Avant d’instaurer un traitement par un IP, on doit tenir compte des interactions médicamenteuses potentielles, y compris les interactions avec des produits pharmaceutiques sur ordonnance ou en vente libre et les préparations à base de plantes. Passez en revue les monographies de produit et les ressources en ligne pertinentes pour identifier les interactions médicamenteuses potentielles avant d’instaurer un traitement. http://www.hep-druginteractions.org/ http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ L’ACEF a émis les recommandations suivantes concernant les interactions médicamenteuses : Avant d’instaurer un traitement par un inhibiteur de la protéase, on doit d’abord tenir compte des interactions médicamenteuses potentielles, y compris les interactions avec les médicaments sur ordonnance, les produits en vente libre et les préparations à base de plantes. Afin d’identifier ces interactions médicamenteuses, on recommande aux professionnels de la santé de passer en revue les monographies de produit et les ressources en ligne pertinentes avant d’instaurer un traitement. On mentionne deux sites Web utiles au bas de cette diapositive. Myers RP et al. Can J Gastro 2012; 26(6):359-75

Résistance aux antiviraux Tous les variants résistants existent déjà Ils ne sont pas causés par les IP; ils sont démasqués par la pression sélective Ils révèlent une réponse inadéquate au traitement par le PEG-IFN et la ribavirine (RBV) Ils sont la cause principale (80 à 90 %) de la suppression virale incomplète, des percées ou des rechutes Fréquence du génotype 1a > 1b 1 L’association PEG-IFNa/ribavirine produit peu ou pas d’effet Dans tous les essais, on a signalé le développement de variants résistants aux antiviraux chez des patients prenant un IP. En effet, dans le cadre des essais de phase III sur le bocéprévir et le télaprévir, les analyses effectuées avant le traitement au moyen d’une méthode peu sensible (comme le séquençage de la population virale) ont confirmé la présence de ces variants chez 5 % à 7 % des patients. Avant l’exposition à un AAD, ces variants sont peu fréquents en raison de leur vitesse de réplication élevée et de la faible fidélité de leur ARN polymérase. Les variants résistants ne sont pas créés par les IP; ils sont démasqués par la pression sélective exercée par ces agents. Tel que le démontre le graphique, une réponse inadéquate au PEG-IFN et à la ribavirine mène à une suppression du virus de type sauvage, qui est sensible à ces agents, mais la suppression des variants pré-existants est insuffisante, ce qui mène à la prolifération de ces variants. Pendant les essais cliniques, la majorité des patients (80 à 90 %) qui avaient présenté une suppression virale incomplète, une percée virale ou une rechute après l’arrêt du traitement étaient infectés par des variants résistants. Le VHC de génotype 1a présente un risque plus élevé de résistance que le génotype 1b en raison de la barrière génétique plus élevée de ce deuxième sous-type. -1 Variation du taux d’ARN du VHC p/r au départ (log10 UI/mL) -2 Type de VHC résistant -3 -4 VHC de type sauvage, sensible -5 Durée de l’étude Pawlotsky JM. Hepatology mai 2011; 53(5):1742-51

Résistance aux antiviraux : Recommandations de l’ACEF Afin de limiter le développement de la résistance aux IP, les patients qui remplissent les critères des règles de futilité, indiquant une probabilité élevée d’échec au traitement, doivent immédiatement arrêter le traitement. La dose de bocéprévir ou de télaprévir ne doit pas être réduite dans le but de prendre en charge des effets secondaires liés au traitement. Pour empêcher le développement d’une résistance, les IP doivent être arrêtés si le PEG-IFN ou la ribavirine est abandonné. Il n’est pas pertinent de dépister les variants résistants avant d’instaurer un traitement. L’ACEF a émis les recommandations suivantes au sujet de la résistance aux antiviraux : Premièrement, afin de réduire le risque de résistance aux antiviraux IP, les patients qui remplissent les critères des règles de futilité, indiquant une probabilité élevée d’échec au traitement, doivent immédiatement arrêter le traitement. Deuxièmement, la dose de bocéprévir ou de télaprévir ne doit pas être réduite dans le but de prendre en charge des effets secondaires liés au traitement. Troisièmement, les IP doivent être abandonnés si le PEG-IFN ou la ribavirine est arrêté, afin de prévenir toute résistance. Pour terminer, puisque les variants pré-existants ne semblent pas avoir d’effet sur la probabilité d’obtenir une RVS et les décisions en matière de traitement par des IP classiques, on ne recommande pas le dépistage systématique de la résistance avant d’instaurer un traitement. Myers RP et al. Can J Gastro 2012; 26(6):359-75

Résumé : Lignes directrices de l’ACEF en matière de prise en charge du VHC On doit augmenter au maximum les nombres de diagnostics, d’orientations et de prescriptions d’agents antiviraux afin de réduire le fardeau du VHC au Canada. On doit réduire au minimum les barrières au traitement (p. ex., la nécessité d’une biopsie). De nouveaux traitements (le bocéprévir et le télaprévir) permettent d’obtenir des taux de RVS nettement supérieurs chez des patients infectés par le virus de génotype 1 (qu’ils aient déjà été traités ou non), mais ces traitements sont complexes et occasionnent des effets secondaires additionnels. En résumé, afin de réduire le fardeau de l’hépatite C au Canada dans le futur, nous devons maximiser le nombre de cas dépistés et d’orientations des cas diagnostiqués et augmenter au maximum l’accès aux traitements antiviraux. Les barrières au traitement, y compris la nécessité de subir préalablement une biopsie du foie, doivent être éliminées. Pour conclure, des inhibiteurs de la protéase récemment homologués, soit le bocéprévir et le télaprévir, ont permis d’obtenir des taux de RVS nettement supérieurs chez des patients infectés au VHC de génotype 1, mais les schémas posologiques à base de ces agents sont complexes et l’on doit tenir compte des effets secondaires additionnels qu’ils occasionnent.

La Fondation canadienne du foie tient à remercier les professionnels de la santé participants pour leurs contributions à ce projet et pour leur engagement à l’égard de la santé du foie des Canadiens. La Fondation canadienne du foie (FCF) a été le premier organisme dans le monde à avoir pour mission de fournir du soutien pour la recherche et l’éducation sur les causes, les méthodes diagnostiques, la prévention et les traitements de toute maladie du foie. Par l’entremise de ses sections, la FCF a pour objectif de promouvoir la santé du foie, de sensibiliser la population aux maladies du foie, de faire connaître ces maladies, d’amasser des fonds en vue de la recherche et d’apporter du soutien aux personnes aux prises avec une maladie du foie. Pour obtenir plus d’information, visitez le www.liver.ca ou téléphonez au 1-800-563-5483. Ce projet a pu être réalisé grâce au soutien financier de Merck Canada Inc. Les points de vue, l’information et les opinions contenus dans les présentes sont ceux des auteurs et ne reflètent pas nécessairement les points de vue et les opinions de Merck Canada Inc.