Agents Transmissibles Non Conventionnels Médecin Principal Serge VEDY Assistant des Hôpitaux des Armées Laboratoire de Biologie Médicale

d’encéphalopathies subaiguës spongiformes Définition Agents responsables d’encéphalopathies subaiguës spongiformes transmissibles

Les agents ou prions Nature exacte inconnue Absence d’acides nucléiques Indissociable d’une protéine: la PrPsc PrPsc variante d’une protéine normale la PrPc RESISTANTE A LA PROTEINASE K

Les agents ou prions PrPc codée par 1 seul gène présent sur le bras court du chr 20 (gène prnp) Présente normalement dans les cellules nerveuses et du système immunitaire Fonction exacte méconnue

PrPc Fonctions supposées: Signalisation cellulaire Interaction avec matrice extracellulaire Transport du cuivre Compensation du stress oxydatif Régulation de l’apoptose +++ Régulation du cycle cellulaire de certains rétrovirus (VIH)

Physiopathologie Transconformation PrPc – PrPsc 2. Réaction en chaîne 1. Évènement initial Transconformation PrPc – PrPsc (d’après J. Safar, 1997)

Physiopathologie Encéphalopathie

Encéphalopathies subaiguës Concerne l’homme et certains animaux HOMME ANIMAL Maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ) Kuru Sd de Gerstmann-Sträussler-Scheinker Insomnie fatale familiale Tremblante du mouton et de la chèvre Maladie du dépérissement chronique des ruminants sauvages Encéphalopathie du vison Encéphalopathie spongiforme féline Encéphalopathie spongiforme bovine ou ESB

Maladie de Creutzfeldt Jakob Alfons Maria Jakob (1884-1931) Hans-Gerhard Creutzfeldt (1885-1964) 2ième Description 1921 1ière Description 1920

Physiopathologie Origine de la PrPsc responsable de INOCULATION (iatrogène) FORME SPONTANEE FORME FAMILIALE Origine de la PrPsc responsable de l’événement initial INGESTION AGENT ESB (vMCJ) 1996

Physiopathologie Origine iatrogène Origine alimentaire

Physiopathologie Dans tous les cas, fort déterminisme génétique: Gène prnp: 50% d’hétérozygotie population générale codon 129 (met-val) 100% d’homozygotie codon 129 met-met dans la vMCJ 90% d’homozygotie codon 129 gène prnp MCJ forme Sporadique Mutations aux codons 178, 180, 183, 200, 210, 211, 232 dans les formes familiales Gènes du CMH

Épidémiologie Maladie Rare, ubiquitaire 1-2 nouveaux cas/an/million d’habitants 85% formes spontanées 10-15% formes familiales Existence de formes iatrogènes 1996, transmission de l’ESB à l’homme

Clinique Sexe Ratio: 1 50-70 ans Incubation longue (40 ans) et asymptomatique Phase d’état: atteinte exclusive du SNC Aucune autre manifestation « infectieuse » Évolution subaiguë mortelle après déclaration

Clinique forme spontanée Age moyen 62 ans Début insidieux: Sd dépressif pendant 1 à 2 mois Puis troubles comportementaux, paresthésies, myoclonies +++ (88% des cas) Puis majoration au corps entier (spasmes, secousses, rigidités corporelles) DEMENCE (100% des cas) « faciès terrifié traduisant un onirisme au long cours » Rigidité corporelle allant crescendo…troubles de l’alimentation…état comateux… DECES EN 6 MOIS (moyenne)

Variations cliniques Formes familiales: apparaissent plus tôt (40 ans) et durent plus longtemps (2 ans) vMCJ: médiane 29 ans, Présentation psychiatrique dépressive voire pseudo-schizoïde puis ataxie cérébelleuse et Sd pyramidal (rigidité). Coma puis décès en 14 mois. Formes iatrogènes: clinique fonction de la porte d’entrée. Centrale: incubation 10-40 mois + démence, Périphérique: incubation 5-40 ans + ataxie, démence parfois absente (comme pour le KURU)

Diagnostic POST MORTEM Absence de tests biochimiques ou sérologiques Arguments cliniques Arguments neuropathologiques (spongiose, gliose, déperdition neuronale) Transmissibilité expérimentale Immunobiochimie fragment de SNC (résistance protéinase K, typage moléculaire par WB) 1+2 Spontanée 3 Iatrogène POST MORTEM 4 vMCJ

Diagnostic Orientation du vivant du patient Protéine 14-3-3 dans le LCR PrPsc organe lymphoïde et vMCJ IRM (hyper signal pulvinar et vMCJ) EEG Biologie moléculaire

AUCUN A L’HEURE ACTUELLE Traitement AUCUN A L’HEURE ACTUELLE Nombreuses molécules qui ont fait la preuve d’une efficacité in vitro mais pas in vivo Vaccinologie = résultats expérimentaux encourageants PROPHYLAXIE

Prions et Santé Publique 3 types de risque potentiels: Alimentaire = exposition à l’ESB Utilisation de produits biologiques Neurochirurgie

Prions et Santé Publique Risque alimentaire: Éviction des animaux malades Retrait des organes connus pour être infectieux Éviction des farines alimentaires d’origine animale pour éviter la dissémination dans la population bovine

Prions et Santé Publique Risque biologique: Pas de rapport ATCD chir/MCJ en dehors des actes iatrogènes décrits Pas de rapport transfusion/MCJ

Prions et Santé Publique Risque chirurgical:

Conclusion « Agents infectieux » particuliers Franchissement barrière d’espèce Vigilance et traçabilité micro biologique alimentaire Bouleversement des pratiques de stérilisation

REMERCIEMENTS:

Kuru Cannibales Ethnie des « Fores » Nouvelle Guinée ESST sans démence