L'insuffisance rénale du sujet âgé ou la prise de conscience d'une dimension clinique jusque là très ignorée… J. Chanard, REIMS

INVOLUTION ATROPHIQUE DES REINS DANS L'IRC 1 2 7 6 5 4 3 MAL DE BRIGHT

REIN NORMAL NEPHROANGIOSCLEROSE X 500 X 300

Quelques évidences:  Tout néphron altéré, quelle que soit la cause, sera ± rapidement détruit ;  Les néphrons sains compensent les néphrons disparus et s'hypertrophient ;  Des contraintes hémodynamiques et métaboliques excessives, ainsi qu'une inflammation persistante détruisent les néphrons hypertrophiés .

PROGRESSION OF RENAL FIBROSIS AND CV RISK FACTORS Genetic factors Surraounding factors

Néphropathie ischémique Prévalence en France métropolitaine (2003): parmi les patients dialysés : 24% Incidence annuelle : 28%

Néphroangiosclérose = ischémie

Néphropathie ischémique

Néphropathie diabétique Prévalence parmi les patients dialysés en France métropolitaine (2003) : 29% Incidence annuelle : 36%



 Glomérulopathie diabétique

Diabète type 2: anticorps anti-AGE (pentosidine) x 500

Barry Brenner’s theory of glomerular sclerosis induced by hyperfiltration Mediators ? Angiotensin II NO PgI2 Other

Adjusted Relative Risk for Kidney Disease Progression by SBP Systolic Blood Pressure(mmHg) Relative Risk (95% CI) < 110 2.48 (1.07-5.77) 110-119 1.00 120-129 1.23 (0.63-2.40) 130-139 1.83 (0.97-3.44) 140-159 2.08 (1.13-3.86)  160 3.14 (1.64-5.99) T.H. Jafar, Ann Intern Med. 2003; 139: 244-252

Urine Protein Excretion (g/J) Relative Risk (95% CI) < 0.50 1.00 Adjusted Relative Risk for Kidney Disease Progression by Urine Protein Excretion Urine Protein Excretion (g/J) Relative Risk (95% CI) < 0.50 1.00 0.5-0.9 0.96 (0.63-1.49) 1.0-1.4 0.89 (0.54-1.47) 1.5-1.9 1.21 (0.74-1.96) 2.0-2.9 1.67 (1.09-2.54) 3.0-3.9 2.25 (1.43-3.53) 4.0-4.9 3.43 (2.09-5.64) 5.0-5.9 3.41 (1.91-6.06)  6.0 4.77 (2.92-7.81) T.H. Jafar, Ann Intern Med. 2003; 139: 244-252

LA PROGRESSION DE L'INSUFFISANCE RENALE CHRONIQUE VUE PAR LE CLINICIEN Facteurs structurels: âge, sexe, génétique Facteurs étiologiques Facteurs hémodynamiques Facteurs nutritionnels Facteurs métaboliques Facteurs toxiques Facteurs iatrogènes médicamenteux

Définition de l’insuffisance rénale = Diminution du nombre de néphrons fonctionnels = Diminution du DFG (volume de sang filtré par unité de temps par les reins) DFG= 145 litre de sang /j = 100 ml/mn (femme) 172 litre de sang /j = 120 ml/mn (homme) => Augmentation de créatininémie => Diminution de la clairance de la créatinine

Calculer la clairance de la créatinine par la formule de Cockcroft, c’est mieux... (140 - âge) x Poids Clairance de la créatinine = ( x 1,23 homme) créatininémie  Homme de 20 ans, 100 Kg, Créatininémie =120 mM, Clairance de la créatinine = 123 ml/mn Femme de 60 ans, 40 kg, Créatininémie =120 mM, Clairance de la créatinine = 26 ml/mn 

CLASSIFICATION SELON LA GRAVITE INSUFFISANCE RENALE CLASSIFICATION SELON LA GRAVITE INTENSITE CLAIRANCE CREATININE (ml/mn) normale > 80 légère 60 - 79 modérée 30 - 59 sévère < 30 terminale < 10

CLASSIFICATION DES NEPHROPATHIES (1) Néphropathie fonctionnelle (réversible à la correction des anomalies hémodynamiques ou métaboliques qui l’ont induite) ou néphropathie organique (avec lésions parenchymateuses) Nephropathie constitutionnelle (héréditaire, familiale) ou acquise Néphropathie secondaire à une cause établie ou primitive en apparence Classification anatomo-clinique (intérêt de la biopsie rénale):

CLASSIFICATION DES NEPHROPATHIES (2) *N. vasculaires: néphroangiosclérose, ischémie glomérulaire, vascularites *N. glomérulaires: avec ou sans dépôts de complexes immuns, avec ou sans réaction inflammatoire, avec ou sans prolifération cellulaire *N. tubulo-interstitielles aiguës ou chroniques, acquises ( toxique, médicament, anoxie) ou génétiques (acidoses tubulaires, synd. de Fanconi) *N. interstitielles aiguës ( pyélonéphrites aigües ) ou chroniques par obstacle ou infection ( pyélonéphrite chronique ).

Taux d ’incidence* selon la cause de l ’insuffisance rénale, par sexe *taux ajustés sur âge REIN Champagne-Ardenne, 2003

Principaux facteurs susceptibles d’accélérer l’évolution d’une insuffisance rénale chronique Hypertension artérielle Protéinurie Anémie ? Médicaments néphrotoxiques Maladie rénale surajoutée : obstacle pyélonéphrite aigüe Grossesse Tabagisme Régime trop riche en protides et facteurs métaboliques Dyslipidémie et athérome Facteurs génétiques

De l'empirisme thérapeutique… …à la découverte des mécanismes de néphroprotection (effets anti-hypertenseur & anti-protéinurique) ou les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ont-ils des propriétés d'inhibition du système Rénine – Angiotensine – Aldostérone différentes de celles des inhibiteurs de l'angiotensine convertase ?

APPAREIL JUXTA-GLOMERULAIRE Sécrétion de rénine Syndrome de Bartter

PROXIMAL TUBULE STAINING Angiotensinogen expression by normal human kidney X 400 PROXIMAL TUBULE STAINING AJP 2004; 287: F775-F788

Expression of ACE and ANG type II receptor in normal kidney AT1-R AJP 2004; 287: F775-F788

La famille des ANGIOTENSINES PEPTIDE ENZYME Angiotensine I Rénine ANGIOTENSINE II ACE 1 Ang-(1-9) ACE 2 Ang-(1-7) ACE 2 Ang-(1-5) ACE 2 Angiotensine III (2-8) Aminopeptidase

? ACE RENIN CHYMASE Angiotensinogen Angiotensin I Angiotensin II Endothelial cell Muscular cell ACE Mast cell ? RENIN CHYMASE Angiotensinogen Angiotensin I Angiotensin II Extracellular fluid AUTOCRINE PARACRINE ENDOCRINE

ACE Inhibitors vs non-dihydropyridine Ca-channel blockers (BENEDICT) Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes ACE Inhibitors vs non-dihydropyridine Ca-channel blockers (BENEDICT) Treatment with or without ACE Inhibitors Treatment with or without Ca-channel Blockers P. Ruggenenti NEJM, 2004; 352: 1941-1951

NOMBRE DE SUJETS A TRAITER PENDANT 2 ANS POUR EVITER EN MOYENNE 1 EVOLUTION VERS L’IRT NON DIABETIQUES / IEC Critère de jugement RA (IEC) RA (témoin) Δ R n sujets à traiter Insuffisance rénale 7,4% 11,6% 4,2% 24 terminale IRT ou décès 9,6% 12,8% 3,2% 31 X 2 créatininémie 9,5% 14,7% 5,2% 19 NST : 1 / (RAt-RAi) T. Jafar, Meta-analysis Ann Intern Med 2001; 135: 73-87

NOMBRE DE SUJETS A TRAITER PENDANT 2 ANS POUR EVITER EN MOYENNE 1 EVOLUTION VERS L’IRT DIABETIQUES type 2 / ARA 2  RENAAL  IDNT Critère de jugement RA (ARA2) RA (témoin) Δ R n sujets à traiter Insuffisance rénale  19,6% 25,5% 5,9% 17 terminale  14,2% 17,8% 3,6% 27 X 2 créatininémie  21,6% 26% 4,4% 22  16,9% 23,7% 6,8% 14 NST : 1 / (RAt-RAi) T. Jafar, Meta-analysis Ann Intern Med 2001; 135: 73-87

Treatment of IEC and ARA II in non-diabetic renal disease (COOPERATE) WITH A SIMILAR ANTIHYPERTENSIVE EFFECT ( 125-70) 30 25 20 15 10 5 Trandolapril Losartan Combination PROPORTION REACHING ENDPOINT (%) (doubling serum creatinine or ESRD) n = 336 0 6 12 18 24 30 36 MONTHS AFTER RANDOMISATION N.Nakao, Lancet 2003; 361: 117-24

INFLUENCE DE LA RESTRICTION PROTIDIQUE SUR LA PROGRESSION DE L’INSUFFISANCE RENALE CHRONIQUE 100 75 60 45 30 15 1,0-1,4 g/kg/jour     0,6-0,7 g/kg/jour    FILTRATION GLOMERULAIRE (ml/mn)          DIALYSE 0 1 2 3 4 DUREE DE L’EVOLUTION (ans)

ANEMIA and PROGRESSION of CHRONIC RENAL FAILURE EARLY DEFERRED Prospective study in non-diabetics (n = 88) Predialysis (creatininemia: 2-9 mg/dl hemoglobin: 9-11.6 g/dl) EPO was started early when Hb was 9-11.6 g/dl or deferred when Hb was < 9g/dl EARLY DEFERRED Gouva; KI 2004: 66: 753

Survival from age 35 for continuing cigarette smokers and lifelong cigarette non-smokers among UK male doctors born 1900-1930 R. Doll BMJ 2004; 328: 1519-1533

Incidence de l’IRA traitée par dialyse Incidence (par million d'habitants) dans le département de la Marne en 2000 âge (années)

INCIDENCE DE L ’IRA (Royaume Unis, Feest, 1993) 1000 750 500 250 Créatininémie > 500 mol/L INCIDENCE (pmp/année) AGE(ans) 16-49 50-59 60-69 70-79 80+

CARACTERISTIQUES DE L ’IRA APRES 70 ANS (1) ( Service de Néphrologie, CHU de Reims, 2000 ) Anurie…………………………………….…..42/24 Ventilation assistée………………………...…19/47 Contexte étiologique (oui/non): - collapsus…….………………….…….35/31 - toxique ou médicament……………….47/16 - infection…………………………...….19/47 - obstacle urinaire………………………11/55 - chirurgicale………………..………….18/48 - diabète…………………………...……17/49 - glomérulonéphrites, vascularites…...…15/51

CARACTERISTIQUES DE L ’IRA APRES 70 ANS (2) (Service de néphrologie, CHU de Reims, 2000) Survie globale…………………………….38/28 (57.6%) Contexte thérapeutique (multiple dans 20% des cas) - IEC……………………………….24/42 (36%) - AINS……………….………….…..4/62 (6%) - Aminosides…..……...…………….6/60 (9%) - Produits de contraste iodés…..…..14/52 (21%) - Chimiothérapie (myélome)………. 3/63 (5%) Insuffisance rénale chronique méconnue….9/57 (14%)

FACTEURS DE RISQUE D’IRA CHEZ LE SUJET AGE * Déplétion sodée et Hypovolémie: restriction inadéquate des ingestats en eau et sel traitement diurétique excessif pertes digestives * Insuffisance cardiaque IDM troubles du rythme cardiomyopathies décompensées * Néphropathie ischémique sténose de l ’artère rénale emboles de cholestérol * Médicaments néphrotoxiques produits de contraste radiologiques iodés IEC, AINS, chimiothérapies * Obstacle urinaire (tumeur prostatique)

FACTEURS DE RISQUE DE MORTALITE DE IRA Catégories Comorbidités: * sepsis et choc septique * ventilation mécanique * insuffisance cardiaque * collapsus cardiovasculaire * coma * insuffisance hépatique * hémopathie, cancer * défaillance polyviscérale * antibiotiques néphrotoxiques *Age *Maladie chronique -IRA « hospitalière » -chirurgicale>médicale -chirurgie cardiovasculaire>non CV -néphrotoxique>ischémique -intrinsèque >pré-rénale -anurie>diurèse conservée

INSUFFISANCE RENALE AIGUE ASSOCIEE AUX IEC CONTEXTE THERAPEUTIQUE INSUFFISANCE CARDIAQUE HYPERTENSION 800 600 400 200 N=28 N= 45 o CREATININEMIE (mol/L) IRC(+) IRC(+) o o o o o IRC(-) IRC(-) o o o o o o o o o o o o 0 M1 A1 A2 A3 0 M1 A1 A2 A3 DUREE DU SUIVI (mois/ans) A. Wynckel AJH 1997

PREVENTION DE L’INSUFFISANCE RENALE AIGUE CHEZ LE SUJET AGE - Eviter les explorations radiologiques « inutiles » - Ne pas prescrire d ’antibiotiques néphrotoxiques - Se rappeler que les antiinflammatoires ne guérissent pas l’arthrose - Ne rien prescrire sans avoir évalué la fonction rénale au préalable par le calcul de l’ index de Cockcroft et Gault (même si non validé >80 ans) - Diagnostiquer et traiter tout état de deshydratation: * Se rappeler que la sensibilité aux diurétiques augmente avec l’âge * Quelque soit l’âge les IEC ne sont pas contre indiqués en l’absence de déshydratation