Institut Bergonié, Bordeaux . TRAITEMENTS MEDICAUX ADJUVANTS DU CANCER DU SEIN : Quoi de neuf en 2004 ? A. Floquet Institut Bergonié, Bordeaux . NOUMEA, Octobre 2004 .

Traitements médicaux HORMONOTHERAPIE : CHIMIOTHERAPIE : anti aromatases chez la femme ménopausée CHIMIOTHERAPIE : apport des taxanes

INTRODUCTION Avec plus de 40 000 NC par an en France, le cancer du sein est un enjeu thérapeutique majeur . La découverte des récepteurs hormonaux et de l ’impact de l ’hormonothérapie a représenté un des plus grands progrès dans la prise en charge de ces cancers . Méta analyse de Péto , 1995 Bénéfice en situation adjuvante chez la femme ménopausée ou non N + ou N - axillaire ; si la tumeur est RH+ .

INTRODUCTION Tamoxifène 20 mg / j pour 5 ans : amélioration de la survie sans rechute de la survie globale diminution du nombre de cancer controlatéral avec une toxicité acceptable .

INHIBITEURS DE L ’AROMATASE ( IA) androgènes ---> oestrogènes ovaire ( femme non ménopausée ) tissus extra ovariens : graisse, foie, muscles et tissu mammaire ( femme ménopausée ) existe aussi au niveau de la tumeur mammaire . IA bloquent la synthèse des oestrogènes : compétition avec androstènedione ( IA stéroidiens ) couplage avec le fer du cytochrome P450 ( IA non stéroidiens ) . Aromatisation = production oestrogènes chez la femme ménopausée, d ’origine extra ovarienne.

LES MOYENS DISPONIBLES Plusieurs inhibiteurs de l ’aromatase : comparés au ttt de référence : l ’amino glutéthimide ou Orimétène® de plus en plus spécifiques, de plus en plus puissants et de mieux en mieux tolérés Inhibiteurs de 2 ème et 3 ème générations : stéroidien : exemestane ou Aromasine® non stéroidiens : anastrazole ou Arimidex® létrozole ou Fémara ®.

Selective versus non selective aromatase inhibition Cholesterol Multiple steps involving P – 450 enzymes and production of steroid intermediates Selective inhibitors Non selective inhibitors Aldosterone Cortisol Androstenedione Testosterone Estrone Estradiol Federman DD. The Adrenal. In: Dale DC, Federman DD, eds. Scientific American Medicine. Section 3. Subsection IV. © 1997 Scientific American Inc. All rights reserved. Selective Inhibitors is cyan Nonselective Inhibitors is yellow-orange arrows are yellow.

HORMONOTHÉRAPIE ADJUVANTE FEMMES MENOPAUSEES : place des IA tam 5 anastrozole 5 tam + anastrozole 5 T = 5 ans dont 1 bras 5 ans Tam ATAC R tam 5 letrozole 5 tam 2  letrozole 3 letrozole 2  tam 3 Big 1– 98 (FNCLCC) R tam 3 anastrozole 3 ARNO : tam 2 R tam 2 exemestane 2 ICCG : tam 3 (PACS 02) R

HORMONOTHÉRAPIE ADJUVANTE FEMMES MENOPAUSEES : place des IA T > 5 ans letrozole 5 placebo 5 MA 17 (NCIC, EORTC) tam 5 R exemestane 2 placebo 2 NSABP B33 tam 5 R

RESULTATS 3 études disponibles : F.ménopausées, RH+ et tout N apport des inhibiteurs de l ’aromatase en adjuvant 5 ans d ’anastrazole > 5 ans de tam ( ATAC ) 5 ans de tam + 2 à 3 ans de létrozole > 5 ans de tam ( MA 17 ) 2 à 3 ans de tam suivi de 2 à 3 ans d ’exemestane > 5 ans de tam ( ICCG ) avec un profil de toxicité plus favorable troubles articulaires , ostéopénie

CONCLUSION Chez la femme ménopausée , les inhibiteurs de l ’aromatase ( IA ) représentent une nouvelle famille thérapeutique dans le cancer du sein. Les IA ont détrôné le tamoxifène en première ligne métastatique . Ils trouvent une indication en situation adjuvante.

CONCLUSION Le schéma optimal en terme de durée ou de séquence de traitement n ’est pas encore défini; d ’autres essais sont en cours => réunion de consensus fin 2004 Cas particulier des «  jeunes ménopausées » De nombreuses associations des IA avec d ’autres types de traitements sont en cours d ’évaluation ( biphosphonates, trastuzumab, anti cox 2, agonistes de la GnrH, chimiothérapies…) .

CHIMIOTHERAPIE Apport de la chimiothérapie/ hormonothérapie plus long à valider Apport des anthracyclines : validé Polychimiothérapie type AC ou FEC Nombre de cures variable : 4 à 6 cures Apport de nouvelles molécules : Taxanes

CHIMIOTHERAPIE Apport du Taxotère® en adjuvant : => étude TAC versus FAC en adjuvant si N+ Schéma : stade T 1 à T 3, N 1, M0 FAC 500 / 50 / 500 versus TAC 75 / 50 / 500 si RE et / ou +, tam radiothérapie externe Résultats : amélioration de la survie sans rechute et SG à 5 ans pour TAC ( N+ 1 à 3 ) plus de toxicité pour TAC

CHIMIOTHERAPIE Conclusion : Intérêt de l ’apport du Taxotère® en adjuvant Essai en cours : en association avec Epirubicine en séquentiel : FEC puis Taxotère® Suivre les résultats au long cours ( 10 ans ).