Principes du suivi ambulatoire Réunion POHO 2013 Virginie Gandemer Pôle pédiatrie et génétique clinique Service d’hémato-oncologie pédiatrique CHU Rennes

Rejet: mégadose de CD34+ Rejet

Plan L’organisation générale Le risque infectieux La maladie Chimérisme Maladie résiduelle La GVH Les séquelles à long terme La réinsertion sociale

L’organisation générale Conditions de sortie: Pas de complications sévères en cours (<grade III-IV) Autonomie alimentaire Etat général suffisant Le malade (ou sa famille) doit avoir compris un certain nombre de points cruciaux du suivi : infections toxicité aigue maladie GVH complications à long terme

L’organisation générale Suivi spécialisé initial indispensable : contact avec l’équipe soignante 24h/24 nécessité de poursuivre correctement les traitements (antiGVH, anti-infectieux) Règles d’hygiène, alimentaires, d’isolement Soins de cathéter Contraception Organisation des transports Exercices physiques Retour au travail ou à l’école

L’organisation générale Suivi en hôpital de jour: 1 à 3 fois par semaine au début - évaluation médicale - support transfusionnel éventuel - bilan biologique « grand bilan » « megascreen » - 3 mois (J90) - 6 mois (J180) - 12 mois (J360) - annuel

Le risque infectieux Risque fongique Risque bactérien (à germes encapsulés) Risque viral +++

Le risque infectieux Reconstitution hématologique ≠ Reconstitution immunologique Risque fongique Risque bactérien (à germes encapsulés) Risque viral +++

Taux de CD4 et déficit immunitaire

Le risque infectieux Prise en charge à adapter en fonction de la reconstitution immunitaire et de l’histoire de chaque patient (conditionnement, les complications infectieuses précoces, une GVH…): Fonction Anticorps : IgG, IgA, IgM - Sérologies vaccinales Tétanos, Polio, Coqueluche - Fonction cellulaire S/populations Lymphocytaires (CD4+, CD8+, NK) TTL -------> J90, J180, J360

Le risque infectieux Règles d’hygiène à adapter en fonction de la reconstitution immunitaire Isolement à domicile (risque infectieux général) ou vis-à-vis collectivité (++ virus) Attention aux animaux pour les contacts étroits Surveillance température et signes cliniques Surveillance biologique: NFS-Plaq, BH Rx Pulmonaire Face BU PCR CMV/EBV sang à chaque visite --------> 0 - 6 mois (+/- autres)

Risque d’infection opportuniste pour les enfants > 5ans CD4 1000 PNEUMOCYSTOSE Candidoses buccales, leucoplasie de la langue… CANDIDOSE ŒSOPHAGIENNE TOXOPLASMOSE CEREBRALE CYTOMEGALOVIRUS MYCOBACTERIES 200

Le risque infectieux Traitement médicamenteux pour les agents les plus dangereux sans toxicité majeure à moduler selon reconstitution immunitaire … Bactrim : 25 mg/kg SMZ (ou 800 mg chez adulte) 3 x / sem Clamoxyl : 50 mg/kg/ jour pendant 1 an ou 500 mg x 2/j chez adulte (ou pénicilline 1 million x2) En fonction des cas: immunoglobulines: 400 mg/kg tous les 21 jours

Le risque infectieux Itraconazole (Sporanox*) 10-30 mg/kg par jour (taux résiduel >250 ng/ml à > 7 jours de traitement et < 2000 ng/ml) ou fluconazole (Trifucan*) 400 mg/j ou posaconazole (Noxafil*) 200 mg x3/j chez adultes Zovirax : 250-500 mg/m2 x 3 / jour (ou Zélitrex 500 mg x2/j chez adultes) Si CD4 et B suffisants

Le risque infectieux Vaccinations : Vaccins inactivés (ou anatoxines) : à partir de 6-12 mois post-greffe tétanos/polio/diphtérie/coq acellulaire/HIb/HVB : 3 inj NB: Prevenar possible avant Vaccins vivants atténués : à partir de 2 ans post-greffe ROR NB: grippe/an dès 6 mis pneumo23 à 12 mois possible Si CD4 et B suffisants LjungmanP, BMT 2005

* Chez les patients séronégatifs après la greffe  Chez l’immunocompétent, tous les enfants et les adultes séronégatifs § si réalisé avant le 6eme mois et les enfants < 10 ans jamais vaccinés, faire deux doses à 1 mois d’intervalle Autres vaccinations recommandées et optionnelles: -Méningocoque C (chez < 24 ans, épidémie, endémie, vaccin conjugué) -Papillomavirus (jeunes femmes +++ et/ou GVH chronique) -Hépatite A (populations à risque) -Varicelle (≥ 2ans post-greffe)  -Fièvre jaune (≥2ans post-greffe, si immunocompétent et exposé) M.-T. Rubio et al. / Pathologie Biologie 61 (2013) 139–143 Greffe 6 7 8 18 24 26 mois après la greffe DTP-Coq-Hib-HBV* PC13 P23 ou PC13 ROR  Vaccin antigrippal trivalent inactivé annuel (à partir de 4eme mois post-greffe §)

Chimérisme = part des cellules du donneur et du receveur La maladie =  risque de rechute moyens directs : du moins au plus sensible La clinique La NFS-pl , l’imagerie, les marqueurs biologiques de la maladie (sang) L’étude cytologique du myélogramme Les marqueurs de la maladie en cytogénétique, FISH (MO) Les marqueurs de la maladie en PCR (MO) moyens indirects: Chimérisme = part des cellules du donneur et du receveur

La maladie Zone pour agir avant rechute rechute 1012 10-2 1010 Caryotype FISH 10-3 108 CMF 10-5 PCR 106 MRD GVL

La maladie Surveillance : Marqueurs sanguins quand existent Ex: BCR/ABL AFP Marqueurs médullaires Ex: PCR transcrit de fusion, CMF PCR IgH/TCR Chimérisme Au moins /15 jours puis tous les mois x 1-2 ans

La GVH Aigue ou chronique Clinique Biologique: Foie Dosage des immunosuppresseurs : but est un arrêt le plus précoce/maladie Ex: ciclosporinémie à chaque venue + Vérifier conditions de prise

La GVH

La GVH aigue

Séquelles à long terme Problématique croissante Rizzo JD et al. BMT 2006 Rizzo JD et al. Biol Blood Marrow Transplant 2006 Socié Gr C et al. Blood 2003 Problématique croissante Complications tardives non malignes Ophtalmologiques Segment post : infectieux ou Vx Segment ant : Cataracte : II à TBI 100% à 3-4 ans si non fractionné 30 % si fractionnée (80% à 10 ans ?) Chirurgie Kérotoconjonctivite d’un Sicca syndrome (sec): GVH chr 10-40% à 10 ans Topiques lubrifiants locaux (attention corticoïdes et HSV) Mohty M et Apperley J. Hematology 2010

Séquelles à long terme Pulmonaires Sd Restrictif : Rarement symptomatique Possible 6 mois après TBI Sd Obstructif : 20% à long terme = toux sèche , dyspnée, sibilants Bronchodilatateurs, prévention des infections Bronchiolite oblitérante : 2-14% (mortalité 50%) : GVH chr ttt de la GVH

Séquelles à long terme 3. Osseuses et articulaires Nécrose avasculaire : 4-10% à 18 mois (dans 80% tête fémorale, bilatéral dans 60%) II corticoïdes surtout = douleur prothèse Ostéoporose : 50 % densité faible, 30% ostéopénie, 10% ostéoporose à 18 mois = Fracture spontanée dans 10% ostéodensitométrie substitution gonadique, biphosphonates? McAvoy S et al. Bio Blood Marrow Transplant 2010 Petropoulou AD et al. Transplantation 2010

Séquelles à long terme 4. Thyroïdiennes hypothyroïdie compensée (T4 nl et TSH élevée) 15% hypoT vraie si TBI fractionnée ou Bu (90% si TBI non fr) aussi thyroïdite autoimmune possible Hormones thyroïdiennes/ échographie 5. Gonades homme si TBI ou Bu= hypogonadisme hypergonadotrophique (FSH↑) ¢ Sertoli + vulnérable que ¢ de Leydig spermatogonies↓ testostérone nl rarement hormones sexuelles nécessaires Thomas O et al. Int J Radiat Oncol Biol Phy 2001

Séquelles à long terme 6. Gonades femme si TBI ou Bu = hypogonadisme hypergonadotrophique (FSH↑) Ovaires + vulnérables que testis (Rx comme CT) hormones sexuelles nécessaires quasi systématiquement Menstruation et minéralisation osseuse puberté Suivi gynéco ++ en plus croissance Green DM et al. J Clin Oncol 2009

Séquelles à long terme 7.Fertilité : Facteurs de risque : Conditionnements myéloablatifs (ICT, alkylants) Âge> 10 ans au moment de la greffe. > 85% d’azoospermie retrouvée après greffe de cellules souches hématopoïétiques Près 100% infertilité chez filles Mesures de conservation : Recommandations agence biomédecine Recueil sperme Cryopréservation ovocytes matures : puberté, 4-6 sem, 3%grossesse ! Cryopréservation ovaire ou pulpe testiculaire …pour avenir Green DM et al. J Clin Oncol 2010 28

Séquelles à long terme 7.Fertilité : Consultation CECOS/PMA Garçons : consultation d’andrologie (>14-15 ans). Réaliser un spermogramme après 18 ans Filles/femmes: suivi de l’HAM (réserve folliculaire) et échographie pelvienne (surveillance du volume ovarien et comptage folliculaire si possible). 29

Séquelles à long terme 8. Autres Endocriniennes Croissance : rôle des Rx (TBI) surtout tronculaire 20-70 % des enfants touchés (en général reste au dessus de -2DS) = test GH, IGF-1, IGF-BP3 GH 2 ans après la greffe multi factoriel (hypogonadisme++)

Séquelles à long terme 9. Coeur surveillance de la fonction cardiaque +++dès 250 mg/m2 (anthracyclines, Rx)

Rôle des anthracyclines et de l’irradiation

Séquelles à long terme Sd métabolique : Résistance à l’insuline Hyperlipidémie ( HDL-C et TG) HTA +/- Adiposité : (circonférence abdo) surveillance de la fonction cardiaque/ 100 mg/m2 antracyclines Prévention autres facteurs de risque et athérosclérose

Rôle GVH /endothélium et sd métabolique+++

Séquelles à long terme 10. Autres Foie : II GVH, virus, surcharge en fer Rein : néphropathie vx, HTA II platines, TBI, ciclosporine Kersting S et al. Bio Blood Marrow Transplant 2007: incidence cumulée à 10 ans: 27% FG < 60 ml/min/m2 Bouche : stomatite II GVH chronique et altérations dentaires

Séquelles à long terme Complications malignes Syndromes lymphoprolifératifs : 1% des allogreffés à 10 ans = Prolifération ¢ B avec fonction Taltérée + EBV délai 5-6 mois postgreffe Gg + fièvre + infiltration lymphomateuse extrahématopoïétique NB: Risque ↑ si déplétion T et greffe MM suivi PCR EBV sang: accroissement prédit le sd anti CD 20 (Rituximab*) CTL anti EBV Ades L, Blood rev 2002

Séquelles à long terme Complications malignes Tumeurs solides : ~10% à 20 ans mais pas de plateau RR x 8 à 10 ans = Mélanome, cavité buccale, foie, thyroïde TC, os et sarcome des tissus mous Facteurs de risque: Enfants et jeunes plus à risque! Carcinome spinocellulaire si GVH chronique Rôle de la TBI mais pas seulement! Rôle des ttt cytotoxiques antérieurs à la greffe Ades L, Blood rev 2002

Insertion sociale et qualité de vie >90% des survivants à 5 ans ont une activité professionnelle ou scolaire nl Mais RR de décès = 10 à 2 ans (en RC) même au-delà de 15 ans postgreffe, le risque continue à augmenter = maladie, GVH, infections, second cancer, complications pulm ou cardiaques Émergence du syndrome métabolique : hyperTG, hyper HDL C, HTA, hyperGlycémie, +/- augmentation du PO

Insertion sociale et qualité de vie Différence sociales persistent : moins de mariage Plus de difficultés à obtenir un travail Plus de difficultés à contracter des assurances santé/vie Fatigue et troubles du sommeil souvent rapportés 5% des survivants à long terme souffrent de troubles de la santé (physique et psychologique) Risque de dépression, perte estime de soi, inquiétude pour l’avenir, pas de but dans la vie (fertilité)

Conclusion Importance d’un suivi très prolongé! au-delà de la maladie initiale Sensibiliser les patients à cette nécessité sans les affoler… Mettre en place des structures de soins de suivi à long terme