Transitoires et crises épileptiques: signaux et modèles dynamiques F. Wendling INSERM U642 - Université de Rennes 1 Laboratoire Traitement du Signal et de L’Image 35042 Rennes - France LTSI

Pathologie neurologique caractérisée par des crises récurrentes Épilepsie Pathologie neurologique caractérisée par des crises récurrentes Mécanismes de transition entre activité normale et épileptique encore mal connus Décharges excessives des neurones, synchronisation anormalement élevée au sein des réseaux neuronaux Déséquilibre entre excitation et inhibition neuronale Développement de nombreuses techniques d’observation de l’activité neuronale Développement de modèles

Observations électrophysiologiques Homme Activité de champ locale (EEG intracérébral) Activité globale (EEG de scalp, MEG) Unité d’épileptologie Clinique, CHR La timone, Marseille Organe Cerveau Région cérébrale Structure cérébrale Modèles expérimentaux (animaux) Activité de champ Activité cellulaire (1 ou quelques cellules) Institut Neurologique Carlo Besta, Milan Cerveau isolé Population neuronale Cellule Neurone

Enjeu : interprétation des observations (1/2)  Question identifiée comme essentielle dans la littérature récente “[…] modeling extracellular current flow using networks of neurons may yield insights into the relative contribution of spiking and nonspiking neurons to local field potentials”. (Buzsaki, Neuron, 2002) “Bridging between single units and EEG” (Kahana, JN, 2006) « Décoder » les signaux : un problème difficile - Observations parcellaires . dans le temps : épilepsie = maladie évolutive, fenêtre temporelle d’observation restreinte . dans l’espace : sous-échantillonnage spatial, structures non- enregistrées (accès difficile) - Mécanismes pathologiques s’exprimant sur différentes échelles temporelles . « Pointes » épileptiques : quelques centaines de ms . Crises : dizaine de secondes à plusieurs minutes (non prédictibilité) . Fréquence des crises : plusieurs/jour à quelques unes/mois (régulations ?)

Enjeu : interprétation des observations (2/2) « Décoder » les signaux : un problème difficile - Diversité des systèmes enregistrés (cyto-architectonie spécifique des structures cérébrales) - Systèmes complexes . mécanismes non linéaires . échelles : . sub-cellulaire (canaux ioniques et récepteurs membranaires) . cellulaire (neurone) . tissulaire (réseaux de neurones) . régionale (réseaux de réseaux de neurones) . plasticité (court/long terme) Mélanges non stationnaires incluant des transitoires, des ruptures de dynamiques (différentes échelles temporelles)

Activité intercritique et critique (TLE) 5 sec Amygdala Ant. hippocampus Post. hippocampus Entorhinal cortex

Début de la crise 5 sec Amygdala Ant. hippocampus Post. hippocampus Entorhinal cortex

Activité critique 5 sec Amygdala Ant. hippocampus Post. hippocampus Entorhinal cortex

Transition intercritique / critique Amygdala Entorhinal cortex Ant. hippocampus Post. hippocampus

Densités spectrales Ant. hip. Post. hip. Interictal Onset Ictal

Représentation temps-fréquence HIP 5 s ? Fréquence (Hz) Temps (s) Approche : modélisation physiologique des signaux

Populations of neurons Modèles Models Computational Detailed Lumped 1 neuron Networks of neurons Populations of neurons Experimental in vitro in vivo Slices Whole- structure Whole- brain

Background Modèles de populations : Wilson & Cowan (1972), Freeman (~1970), Lopes da Silva (~1970), Jansen (1993, 1995), Suffczynski (2001)  Principales caractéristiques Variable pertinente : “firing-rate” Sommation linéaire des entrées synaptiques au niveau du soma (approximation “champ moyen”) Taux de décharge calculé à partir du courant total délivré par les entrées synaptiques W.J. Freeman, Tutorial on neurobiology: From single neurons to brain chaos, Int. J. Bif. Chaos, 1992

Modèle de population neuronale : principes Neuronal population Main cells (Pyramidal) Inhibitory interneurons excitatory inhibitory F. Wendling, P. Chauvel, “Transition to ictal activity in Temporal Lobe Epilepsy: insights from macroscopic models”, in Computational Neuroscience in Epilepsy,. I. Soltesz & K. Staley eds. (in press)

“Pulse-to-wave” et “wave-to-pulse” « Pulse to wave » : le potential membranaire moyen resulte de l’ integration passive des PPSs liés aux PAs afferent AP’s (dendrites) → représentée par une fonction de transfert du second ordre de réponse implusionnelle he(t) AP PSP t (ms) Average potential (mv) Average EPSP Average IPSP v (mV) S (v) (v0, e0) « Wave to pulse » : la densité moyenne des potentiels d’action dépend d’une transformation non linéaire du potentiel membranaire moyen (effets de seuillage et de saturation) → representée par une fonction sigmoïde S(v) AP PSP

Schéma bloc et signaux générés Excitation = cste Inhibition Système dynamique non linéaire (EDS) Signal simulé (~LFP) Propriétés des signaux simulés comparables à celles des signaux observés MAIS certaines activités non représentées dans le modèles (activités rapides)

Données issues de la neurobiologie 1) La génération des activités dans la bande gamma est liée au comportement des interneurones (« inhibition-based rhythms ») (Traub, Jefferys, …, 1999) 2) L’activité des interneurones somatiques (circuit GABAA,fast) est contrôlée par celle des interneurones dendritiques (GABAA,slow ) (Banks, Neuron 2000) 3) Dans le modèle expérimental d ’épilepsie focale (acide kainate), l’altération de l ’inhibition GABAergique n ’est pas uniforme: baisse de l’inhibition dendritique et hausse de l’inhibition somatique (Cossart, Nature Neurosc. 2001)

Extension du modèle initial Rapide (FSI) Lent (SDI) excitatory inhibitory SDI FSI EXC European J. Neurosc., 2002, J. Clin Neurophysiol. 2005

Signaux simulés versus signaux réels (intercritique) Frequency (Hz) Normalized PSD

Signaux simulés versus signaux réels (critique) Normalized PSD Frequency (Hz)

Transitions de dynamiques Crise Activité de fond Activité pré-critique rapide + lent Hippocampus Temps (s) Objectif: interpréter, dans le modèle, les ruptures observées en fonction des paramètres liés à l’excitation et l’inhibition (EXC, SDI, FSI) Analyse de sensibilité aux paramètres

Espace des paramètres et classes de signaux simulés Somatic inhibition (FSI) Dendritic inhibition (SDI) Excitation (EXC) (EXC,SDI,FSI)

Transition intercritique → critique : interprétation (1/2) 3 4 Somatic inhibition Dendritic inhibition 1 2 3 4

Transition intercritique → critique : interprétation (2/2)

Réel versus simulé

Transition intercritique → critique

Discussion sur l’approche « modèles macroscopiques » - Confirmation de certains résultats expérimentaux (perte des interneurones dendritiques, rôle des interneurones inhibiteurs somatiques) - Niveau macroscopique du modèle (population)  nature des signaux EEG réels (macroélectrodes intracérébrales). - Classe de modèles peut être adaptée à des structures cérébrales spécifiques (ex: hippocampe) MAIS 1) Mise en jeu simultanée de plusieurs structures (système hip - Cortex entorhinal) 2) Paramètres identifiés restent « macroscopiques » (excitation, inhibition)

1) Vers des modèles à l’échelle d’une région Objectif: coupler les modèles (complexe HIP-CE) Modèle cortex entorhinal J. Neurophysiol, 2006 Signaux réels Signaux simulés

Mesures de relation entre signaux: régression non-linéaire

2) Des modèles de populations aux modèles détaillés Objectif : interpréter les observations en fonction de paramètres cellulaires (intérêt: épilepsie et « channelopathy ») Méthode: modèles de réseaux neuronaux // modèles de population types et organisation cellulaires identiques (cyto-architectonie) Activité de champ (~SEEG) Activités intracellulaires 1 sec 50 msec ? Population neuronale Réseaux neuronaux (~ 104 Cell.)

Discussion - Conclusion  Approche couplant traitement du signal et modélisation pour interpréter les observations et identifier certains mécanismes pathologiques  Intervalidation nécessaire avec les modèles expérimentaux  Problèmes non abordés  Nécessité de développer des approches « multi-résolution » : - Agrégation de variables - changements de niveau (multi-formalisme?)  Relations entre sources d’activité et signaux recueillis sur les capteurs (problème direct, biophysique)  Interprétation des signaux « de surface  » (données non-invasives)

Merci pour votre attention…