Module d’Immuno-Pathologie SYNDROME DES ANTICORPS ANTI-PHOSPHOLIPIDES LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE Module d’Immuno-Pathologie DCEM 3 – module 8 Professeur Patrick Jégo Service de Médecine Interne

J C Piette et C Frances Ann Dermatol Venereol 2002; 129 : 2S106-2S112 Examen National Classant. Lupus érythémateux disséminé Syndrome des antiphospholipides

LE SYNDROME DES ANTICORPS ANTIPHOSPHOLIPIDES

Plus de 100 ans d’histoire, … 1906 Wasserman Réaction de fixation du complément pour détecter les réagines (syphilis) 1941 Pangborn Antigène : acide phospholipidique extrait du muscle cardiaque 1953 : Conley et Hartman Allongement du TCA chez les patients lupiques 1972 : Feinstein et Rapaport Anticoagulant de type lupique 1963 : Bowie Premiers accidents thrombotiques 1974 : Lechner Incidence élevée des thromboses

Plus de 100 ans d’histoire, … 1987 Harris Br J Rheumatol 1987 ; 26 : 19 (abstract) 1989 Ashershon, Khamashta Medicine 1989 ; 68 : 366-374 Thromboses ou accidents gravidiques Sérum : aCL ou LA 1999 Critères de Sapporo

Sapporo 1999 Sydney 2005 IgG ou IgM anti-b2 GP1 au moins 12 semaines

SYNDROME PRIMAIRE DES aPL SAP associé au LUPUS Lupus-Like syndrome

Les thromboses sont au premier rang des manifestations du SAP Sur une paroi indemne de toute inflammation Tous les vaisseaux peuvent être concernés Risque de récidive, notamment dans le même territoire

Les thromboses veineuses : Membres inférieurs +++ Membres supérieurs Veine cave inférieure ou supérieure Veines rénales, mésentériques, sus-hépatiques, porte Veines pulmonaires Veines rétiniennes Sinus cérébraux Veines superficielles …  potentialité emboligène

Les thromboses artérielles : Atteintes neurologiques +++ Membres supérieurs et inférieurs Artères rénales, mésentériques, spléniques Artères coronaires Artères rétiniennes …

Les thromboses artériolaires : Diagnostic histologique Rôle majeur dans le syndrome catastrophique du SAP

syndrome extra-pyramidal, myélite transverse, migraine, démence AVC, AIT, atteintes rétiniennes, thrombophlébite cérébrale, chorée, hémiballisme, épilepsie, syndrome extra-pyramidal, myélite transverse, migraine, démence

thrombose intra-cardiaque, HTAP, thromboses veineuses ou artérielles Infarctus, valvulopathies, embolie, insuffisance cardiaque, endocardite, thrombose intra-cardiaque, HTAP, thromboses veineuses ou artérielles

Thromboses artérielles et veineuse, MAT, HTA Insuffisance rénale, thrombose de fistule,

Arthritis & Rheumatism, Vol 52, N0 6, June 2005, pp 1785-1793.

Manifestation initiale : 17,5 %

3,5 à 7,5 %

Nécroses cutanées

Manifestations dermatologiques : diverses et hétérogènes de mineures à graves souvent inaugurales parfois isolées intérêt de l’histologie

Le syndrome catastrophique des antiphospholipides ou Syndrome d’Asherson (1992)

Critères diagnostiques du syndrome d’Asherson Installation rapide d’un tableau conduisant à une défaillance multiviscérale Une maladie occlusive des petits vaisseaux Preuve histologique d’une microangiopathie Des nécroses tissulaires rapides Une atteinte fréquente d’organes habituellement non atteints Marqueurs biologiques de CIVD fréquemment rencontrés

Syndrome primaire des APL : 49,9 % LED ou lupus-like syndrome : 45 % Autres : 5 % Polyarthrite rhumatoïde Sclérodermie systémique Dermatopolymyosite Maladie de Crohn Polychondrite Behçet LE SYNDROME D’ASHERSON PEUT ETRE INAUGURAL

Un facteur déclenchant est retrouvé dans 60 % des cas Infection 22 % Traumatisme 13 % Arrêt de l’anticoagulation 7,2 % Néoplasie 6,8 % Evénements obstétricaux 4,2 % Poussées de lupus 3 % Médicaments Induction d’ovulation vaccination

Atteintes cardiaques et pulmonaires : mauvais pronostic rein 70 % poumon 66 % cerveau 60 % cœur 52 % peau 47 % Atteintes cardiaques et pulmonaires : mauvais pronostic Atteintes neurologiques : coma et AVC

Les manifestations obstétricales

+ les critères biologiques

Principales circonstances associées à la présence d’aPL SAPL primaire SAPL associé aux maladies auto-immunes connectivites : LES, PR, … autres : PTI, SEP, DID, … aux affections malignes tumeurs solides hémopathies à une prise médicamenteuse b-bloquants, interféron à une maladie infectieuse syphilis, Lyme, BK, CMV endocardite, VIH, … Divers vascularite sarcoïdose …

Principales circonstances associées à la présence d’aPL SAPL primaire SAPL associé aux maladies auto-immunes connectivites : LES, PR, … autres : PTI, SEP, DID, … aux affections malignes tumeurs solides hémopathies à une prise médicamenteuse b-bloquants, interféron à une maladie infectieuse syphilis, Lyme, BK, CMV endocardite, VIH, … Divers vascularite sarcoïdose … Risque thrombotique

Quels tests demander ? Fausse sérologie syphilitique : VDRL + et TPPA - Allongement spontané du TCA Les tests ELISA : anticorps anti-cardiolipines anticorps anti-b2 GP1 VERIFIER LA PERSISTANCE DES ANTICORPS

LES SAPL séro-négatifs Anticorps anti-cardiolipine d’isotype IgM et IgA VDRL Autres cibles : sérine, éthanolamine, … Antimitochondries de type V Anti-annexine V … INTERET DE L’HISTOLOGIE PLACENTAIRE

Prévalence des anticorps anti-cardiolipines et anti-b2GP1 aCL anti-b2 GP1 Sujets normaux 1 à 5 % 0 à 2 % Sd Primaire AP 70 à 90 % 54 à 84 % LED 15 à 39 % 10 à 17 % Infections 8 à 25 % 0 à 10 %

Caractéristiques des aCL aCL et infections acl Lupus/SAPL IgM IgG Taux faibles Taux élevés Indépendant de cofacteur b2-GP1 Transitoire Durable Sans manifestation clinique Avec

Quelques données physiopathologiques : Tableau clinique très hétérogène Peu de chevauchement artériel, veineux, placentaire Récidives dans le même territoire

Thromboses veineuses artérielles Récidives Muray-Rodriguez (1999) : 86 % dans le même territoire Thromboses veineuses artérielles Rosove (1992) 84 % versus 16 % 100 % vs 0 % Khamashta (1995) 66 % versus 34 % 93 % vs 7 %

1°) Les antigènes reconnus par les APL 2°) L’hétérogénéité des mécanismes pathogènes

Les antigènes reconnus par les autoanticorps anti-PL -> dirigés contre des complexes cofacteur-PL anioniques PL anioniques cardiolipines phosphatidyl sérine phosphatidyl éthanolamine Les cofacteurs complexe prothrombinase (LA) b2 GP1 prothrombine protéine C et protéine S thrombomoduline annexine V -> protéines impliquées / coagulation

Les antigènes reconnus par les autoanticorps anti-PL La bêta2-glycoprotéine Sans doute, le cofacteur principal Rôle pathogène direct des Ac anti-b2GP1 ? Ac anti-b2GP1 sont très hétérogènes Difficultés pour établir des corrélations / clinique (premier domaine -> thrombogène) L’annexine V Pathologie placentaire ? Hétérogénéité des Ac expliquerait l’hétérogénéité clinique Problème de standardisation du dosages des Ac anti-PL

L’hétérogénéité des mécanismes pathogènes des Ac anti-PL (initiation de la thrombose veineuse) Objets de débats Interaction avec les protéines de la coagulation dérégule la balance de l’hémostase -> prothrombotique Inhibition de la fibrinolyse Activation des cellules endothéliales Production de cytokines pro-inflammatoires Activation des plaquettes

L’hétérogénéité des mécanismes pathogènes des Ac anti-PL (pathologie obstétricale) Fausses-couches précoces, FC tardives, pré-éclampsie Transfert passif des Ac anti-PL chez des souris gestantes J Salmon : activation du complément, inflammation JL Pasquali : Ac anti-PL / annexine V : pas d’inflammation

TRAITEMENT Supprimer les anticorps : dangereux, inconstant, transitoire S’opposer à la thrombose : traitement anti-coagulant

Prévention secondaire Le traitement du SAPL n’est que partiellement codifié Aucun traitement ne permet de faire disparaître durablement les aPL Prévention primaire Prévention secondaire

Prévention primaire

Découverte fortuite d’aPL asymptomatique chez un sujet sain chez un lupique Prescription empirique d’aspirine (aucune étude) Modèle mathématique

Aspirine : meilleure stratégie Sans anticorps anti-cardiolipines Avec anticorps anti-cardiolipines Avec un lupus anticoagulant Indemne de tout antécédent thrombotique Bénéfice clinique chez des patients lupiques Effet prophylactique de l’aspirine, d’une anticoagulation, d’aucun traitement Données de la littérature, cohorte hypothétique, évaluation risque/bénéfice Résultats : Aspirine : meilleure stratégie AVK : lupus – LA – faible risque hémorragique Wahl D. Arch Intern Med 2000 : 160 : 2042-8

Prévention secondaire

101 patients (69 %) ont présenté 186 récidives thrombotiques Khamashta MA. The management of thrombosis in the anti-phospholipid syndrome. N Eng J Med 1995. 332 :993-997. Etude rétrospective : 147 patients dont 124 femmes Antécédent de thromboses veineuses ou artérielles Syndrome primaire : 62 patients Associé à un Lupus : 66 patients Lupus-like syndrome : 19 patients 101 patients (69 %) ont présenté 186 récidives thrombotiques

AVK avec INR > 3 +/- aspirine (75 mg par jour) > AVK avec INR < 3 +/- aspirine (75 mg par jour) ou aspirine seule Taux de récidive par an 0,013 INR > 3 0,23 INR < 3 0,18 aspirine seule Les récidives apparaissent dans les 6 premiers mois après arrêt AVK Hémorragies totales 0,071 INR > 3 sévères 0,017

Crowther MA. N Eng J Med 2003. 349 : 1133-8 Etude prospective, randomisée, double aveugle INR entre 3 et 4 pas plus efficace qu’un INR entre 2 et 3 Exclusion des patients qui avaient déjà thrombosés avec un INR > 2 Co-prescription d’aspirine chez certains malades Non prise en compte du traitement par hydroxychloroquine Inclusion très mineure des thromboses artérielles (traitement plus difficile) Rareté des formes associant aCM etLA Médiocre respect des objectifs thérapeutiques Levine SR. JAMA 2004. 291 : 576-84 Aucune différence entre aspirine 325 mg/j et AVK (INR entre 1,4 et 2,8) Prévention secondaire après un AVC ischémique Problèmes méthodologiques : seuils très bas, faible niveau INR

En pratique

Identification d’un sous-groupe artériel Sd Primaire Lupus Livedo AVC 68 % 70 % Livedo valvulopathies 55 % 75 % Livedo à mailles fines est associé à la présence d’aPL

INR proche de 2,5 dans les formes veineuses INR entre 3 et 3,5 dans les formes artérielles La durée ? Traitement prolongé

Risque de récidive / an : 50 à 67 % Garcia DA. Blood. 2007 ; 110 : 3122-3127 Risque de récidive / an : 50 à 67 % Traitement : durée infinie Evaluation au cas par cas

Si récidive : introduction d’aspirine Potentialisation des AVK par bolus de Méthylprednisolone Place des statines ? Activité anti-thrombotique de l’hydroxychloroquine Prise en charge des autres facteurs de risque vasculaire

CONCLUSION Savoir y penser devant un accident thrombotique Connaître le bilan biologique à demander Savoir discuter un allongement du TCA Devant un SAPL complications thrombotiques émergence d’un lupus

LE LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE

Maladies et Syndromes Systémiques Professeur Marcel Francis Kahn 230 pages 3500 références Lupus : 15 à 50 cas pour 100000 par an 85 % des cas Femme jeune

LA PRISE EN CHARGE DES MALADIES SYSTEMIQUES LE CADRE NOSOLOGIQUE (ne pas conclure trop vite) L’ETAT DES LIEUX (étape essentielle) LA PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE (adaptation permanente) (gestion de la maladie et du traitement)

LE CADRE NOSOLOGIQUE ou donner un nom à la maladie Parfois facile : tableau riche, complet, anticorps positifs, … Souvent : ambiance systémique mal étiquetée Ne pas conclure trop vite : AAN : 10 à 13 % de la population FR : prévalence augmente avec âge Comment utiliser les critères diagnostiques ?

Critères de la maladie lupique : Eruption malaire en aile de papillon Eruption de lupus discoïde Photosensibilité Ulcérations buccales ou nasopharyngées Polyarthrite non érosive Pleurésie ou péricardite Atteinte rénale : protéinurie > 0,5g / 24 heures Atteinte neurologique Atteinte hématologique Désordres immunologiques Présence d’un titre anormal d’AAN 4 critères : diagnostic de lupus chez 90 % des patients lupiques exclusion de la PR dans 99 % des cas exclusion des autres connectivites dans 98 % des cas

Passer en revue les différents appareils ETATS DES LIEUX ETAPE ESSENTIELLE Passer en revue les différents appareils Peau, articulations, syndrome sec : doléances des patients Rein, cœur, poumon, nerf : gravité potentielle

Signes généraux : fièvre : 80 % des cas Anorexie, asthénie, amaigrissement cortico-sensibilité ++++ Atteintes articulaires : Arthlragies aux arthrites Non destructrices, rythme inflammatoire MCP, IPP, poignets, genoux, chevilles Kystes poplités, ténosynovites, rupture, …

buccal : buvez-vous la nuit ? Syndrome sec : buccal : buvez-vous la nuit ? avez-vous modifier votre alimentation ? avez-vous le goût des aliments ? existe-il des caries du collet ? oculaire : sensation de grains de sable anomalies quantitatives ou qualitatives des larmes paupières collées le matin au réveil tests objectifs : Schirmer, vert de Lissamine, BUT Nasal, cutané, vaginal

Intérêt de la biopsie cutanée : zone lésée > zone photo-exposée > zone cachée Microscopie optique Immunofluorescence : lupus band test (dépôts d’Ig et de fractions du C à la jonction dermo-épidermique)

Rein : pression artérielle, poids protéinurie des 24 heures bandelette urinaire clairance de la créatininémie intérêt de la biopsie rénale en cas d’atteinte rénale Cœur : données cliniques ECG Echocardiographie

Poumon : données cliniques radiographie pulmonaire épreuves fonctionnelles respiratoires +/- scanner thoracique Nerf : central IRM cérébrale périphérique EMG-VCN

Anémie chez une patiente lupique En rapport avec la maladie Mécanismes non immunologiques Inflammation chronique Hypersplénisme Carence martiale Insuffisance rénale MAT, SAM Médicaments … Mécanismes immunologiques Anémie hémolytique Erythroblastopénie … Sans rapport avec la maladie

LA PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE Avoir une certitude diagnostique Connaître l’état des lieux

LA CERTITUDE DIAGNOSTIQUE IL EST AISE DE CONSTRUIRE UNE MALADIE AUTO-IMMUNE 10 à 13 % de la population a des anticorps anti-nucléaires NE PAS CONCLURE TROP VITE

LE TRAITEMENT IL SERA ADAPTE AUX ATTEINTES VISCERALES IL NE FAUT PAS SOUS-TRAITER LE PATIENT IL NE FAUT PAS SUR-TRAITER LE PATIENT => ADAPTATION PERMANENTE !

« Petits moyens » Antalgiques Anti-inflammatoires Plaquenil Colchicine Corticoïdes Immuno-suppresseurs : imurel, endoxan, cellcept, … Immunoglobulines Intra-Veineuses Greffe de moelle Soutien psychologique +++

SUIVI ATTENTIF, RIGOUREUX DEUX PARAMETRES A GERER : LA MALADIE AU TOTAL : PATHOLOGIE COMPLEXE, parfois GRAVE LONGUE EVOLUTION TRAGEDIE ou COMEDIE SUIVI ATTENTIF, RIGOUREUX DEUX PARAMETRES A GERER : LA MALADIE LE TRAITEMENT PRISE EN CHARGE MULTI-DISCIPLINAIRE