AINS et IPP STML Sousse STML SOUSSE - Laboratoires SAIPH 31 Août 2007 Drs: Ch. LAOUANI KECHRID – F. BEN REJEB - A.BEN ANAYA – S. EL AJMI STML SOUSSE - Laboratoires SAIPH 31 Août 2007

Inflammation DR C. LAOUANI KECHRID

Inflammation Défense de l’organisme : une phase locale et une réponse générale. Reconnaissance par : Certaines cellules :monocytes/macrophages… et/ou par : Certaines protéines : Ac, protéines du système d’activation plasmatique (facteur de Hageman du système contact, C3 …) d’une substance identifiée comme étrangère.  Mise en jeu séquentielle directe ou indirecte de tout un ensemble de cellules et de médiateurs dont l’ordre d’intervention n’est pas toujours clair.

Inflammation aigue Traumatisme, infection, agents physiques, agents endogènes … Phase vasculaire : Vasoconstriction reflexe locale, immédiate et de courte durée puis vasodilatation locale des petits et des moyens vaisseaux (après quelques secondes, maximum dans une minute) Modification du courant sanguin local Fibrino-formation, hématies en rouleaux, margination des leucocytes, adhésion puis diapédèse Augmentation locale de la perméabilité vasculaire, œdème

Phase cellulaire : afflux extravasculaire interstitiel des leucocytes PNN/leucocytes en premier, phagocytose et libération d’enzymes hydrolytiques, lysosomiales et cytoplasmiques Cellules mononuclées, macrophages: nettoyage du site inflammatoire Phase de résolution.

Inflammation chronique Facteur déclenchant non éliminé ou inflammation autoentretenue : Composantes cellulaire et vasculaire co-existantes ( 2 phases) Altération durable de la structure du vaisseaux, parfois vascularite nécrosante, leucocytoclasie … Cellules mononuclées  macrophages plutôt que PNN PNN, PN Eosinophiles, lymphocytes, plasmocytes interviennent secondairement Remodelage précoce du tissu conjonctif  tissu détruit fibro-inflammatoire riche en collagène (phagocytes et fibroblastes) / réparation

Cellules de l’inflammation Cellules sanguines circulantes PNN Monocytes P N Eosinophiles P N Basophiles Plaquettes Lymphocytes Plasmocytes

Cellules résidentes tissulaires Macrophages, histiocytes, histiomacrophages Mastocytes Cellules endothéliales Fibroblastes Hépatocytes  PRI Cellules du SNC  Fièvre

Médiateurs de l’inflammation Système d’activation plasmatique Système de contact (Hageman, Kininogène, prékallicreine) Coagulation, fibrinoformation, fibrinolyse Complément Médiateurs cellulaires Provenant d’un acide aminé précurseur : histamine et sérotonine Médiateurs lipidiques : eicosanoïdes et PAF (plateled activating factor)

Radicaux libres oxygénés et monoxyde d’azote Cytokines (IL 1 à 18, TNF -, INF --, facteurs de croissance (TGF) et cytokines chimiotactiques) Neuromédiateurs et inflammation neurogène Molécules d’adhésion (ICAM, VCAM…) Enzymes de destruction tissulaire

De l’inflammation aux AINS Depuis l’antiquité: décoctions, extraits de plantes et de saules La majorité contenait en fait des dérivés salicylés 1763 : Ed stone démontra que les extraits d’écorce de saule (salix alba) sont aussi efficaces pour le traitement des fièvres paroxystiques que ceux de l’écorce de quinquina

Principe actif : salicine ou salicoside (glucoside) (Leroux1827) Depuis 1860 : on lui a substitué progressivement l’acide salicylique obtenu par hydrolyse et oxydation de la salicyline ou entièrement synthétisé. 1893 : Hoffmann a produit l’acide acétylsalicylique (commercialisé depuis 1899 sous le non d’aspirine) (Dreser) 1949 : phénylbutazone

En 1950: résultats spectaculaires obtenus sous corticostéroïdes dans diverses affections inflammatoires dont le RAA Mécanisme d’action : Modulent la biosynthèse des prostanoïdes en inhibant la phospholipase Diminuent le nombres des leucocytes circulants dans les tissus enflammés et TNF et IL1 Empêchent l’activité du complément Exercent un effet sur le transport ionique et un effet antioxydant Réduisent la sécrétion d’enzymes protéolytiques…  Nombreux effets indésirables

Développent des AINS déjà connus Recherche d’autres agents anti inflammatoires non stéroïdiens ? Développent des AINS déjà connus Action anti PG de l’aspirine (Vane 1971) Découverte des COX2 (1986) 30/09/2004 : Vioxx retiré du marché

Dérivés de la pyrazolone Acétates, propionates, anthranilates et plus récemment les oxicames Cytostatiques (cyclophosphasmide, chlorambucil, azathioprine, méthotréxate) Autres immunosuppresseurs ( ciclosporine) Molécules dont les modes d’action ne sont pas clairement définis (chrysothérapie, superoxyde dismutase, antipaludéens, pénicillamine, lévamisole) AINS spécifique de la goutte (colchicine) Nouvelles molécules : anti TNF, INF, anti – interleukines 1 et 6 …

ANTI-INFLAMMATOIRES NON STÉROÏDIENS (AINS): MÉCANISMES D’ACTION Dr Fatma BEN REJEB

Hétérogénéité chimique Mode d’action commun INHIBITION DE LA CYCLO-OXYGENASE (COX): COX1: constitutive et ubiquitaire COX2: inductible dans les monocytes macrophages, polynucléaires, cellules synoviales et chondrocytes. DIMINUTION DE LA PRODUCTION TISSULAIRE DES PROSTAGLANDINES (PG) ET THROMBOXANES (TX)

Toutes les propriétés thérapeutiques (notamment anti inflammatoire). La plupart des effets indésirables.

Cascade de l’acide arachidonique et niveau d’action des AINS Phospholipides membranaires Phospholipase A2 Inhibition par AINS Acide arachidonique Cyclo-oxygènase Lipo-oxygénase PG et TX LeucotriènesA4,B4,C4,D4 et E4 Cascade de l’acide arachidonique et niveau d’action des AINS

Acide arachidonique Oxygénation (Cyclo-oxygénase) PG G2 Réduction (Peroxydase) PG H2 Enzymes spécifiques PG (D 2,E 2, F 2alpha,I 2) TX (A 2, B 2)

Stimuli physiologiques Stimuli inflammatoires Activation du métabolisme de l’acide arachidonique Isoforme inductible Isoforme tissulaire constitutif ubiquitaire non inductible Voie COX1 Voie COX2 PG I2, PG E2 TX A2, PG I2, PG E2 Inflammation (adaptation) Régulation, homéostasie

Rôle des PG et intérêt de la découverte des deux isoformes COX1 et COX2 de la cyclo-oxygénase PG (homéostasie); si stimuli pro-inflammatoires, hypersécrétion ↦ générant la réaction inflammatoire Physiologiquement (COX1): Régulation de l’agrégation plaquettaire (TX A2) Propriétés protectrices du mucus de la muqueuse gastrique (PG I2,E2 et F2 alpha) Action vasodilatatrice assure le maintien du flux sanguin rénal si hypo volémie (PGE2) Motricité bronchique et utérine, perméabilité du canal artériel chez le fœtus, déclenchement du travail obstétrical

En cas de stimulation pro-inflammatoire (traumatisme, cytokines…) (COX2) ↦ PG E2 et I2 Vasodilatation et action sur les FML et les cellules endothéliales (rougeur + œdème) + sensibilisation des nocicepteurs à la bradykinine et l’histamine (douleur) + fièvre (co-action avec les cytokines IL1 et IL6)

Action des anti-inflammatoires non stéroïdiens Anti COX1: Effets indésirables Anti COX2: Effets bénéfiques Asthme et bronchospasme(LT<PG) Pouvoir anti - agrégeant plaquettaire Allongement du TS Effets gynéco-obstétricaux Gastrite, ulcère gastroduodénal, hémorragie digestive Baisse du flux sanguin rénal, insuffisance rénale surtout chez les terrains prédisposés, hyper K, hypo NA et majoration d’ HTA. Effet anti inflammatoire Effet antalgique Effet antipyrétique (↓ fièvre d’origine infectieuse, inflammatoire ou néoplasique, en inhibant la synthèse de la PG E2 y compris dans l’aire pré-optique de l’hypothalamus)

D’où l’intérêt des AINS anti COX2 sélectifs Même efficacité Moins d’effets secondaires que les AINS classiques non sélectifs

Types d’inhibition des cyclo-oxygénases 1-Les inhibiteurs compétitifs réversibles: compétition réversible AINS-acide arachidonique = molécules acides se fixent sur la même zone hydrophobe que l’acide arachidonique dans le système enzymatique La plupart des AINS

2-Les inhibiteurs qui inactivent irréversiblement l’enzyme au cours du temps (Aspirine:probablement par acétylation de l’une des sous-unités de l’enzyme; indométacine, acide méclofénamique) 3-Les inhibiteurs compétitifs réversibles, dont l’action est liée au captage des radicaux libres(peroxydes activateurs de la réaction); effet de l’ acide salicylique du fait de son type phénolique

IN VITRO / Sites supplémentaires: -Effets antagonistes de l’indométacine par le diflunisal(dérivé salicylique) -Effets de potentialisation de l’action inhibitrice de l’indométacine par le kétoprofène

Inhibition de la lipo- oxygénase - Voie de synthèse des leucotriènes - L’aspirine et l’acide salicylique sont des inhibiteurs puissants de la 12 lipo-oxygénase - Le diflunisal et le bénoxaprofène (dérivé propionique retiré du marché) sont des inhibiteurs de la 5 lipo-oxygénase

Inhibition des réactions cellulaires de nature défensive ou immunologique Inhibition de la migration des leucocytes et des macrophages (effet démontré pour l’ aspirine, phénylbutazone, indométacine ou acide méfénamique à concentrations thérapeutiques) + ralentissement de la migration des neutrophiles et des monocytes au site inflammatoire. En découpant la phosphorilation oxydative (synthèse de l’ATP) En altérant la membrane des monocytes

+ AINS captent et désactivent ces radicaux libres (salicylates) En empêchant la synthèse du leucotriène (LTB4, facteur chimiotactique  migration des leucocytes) (diflunisal) Inhibition de la production d’anions superoxydes (O2) et de peroxydes (molécules très réactives et cytotoxiques) = intermédiaires engagés dans les voies métaboliques de l’AA + AINS captent et désactivent ces radicaux libres (salicylates)

Stabilisation des membranes lysosomiales et inhibition de la libération d’enzymes hydroliques destructives (terminus des réactions défensives cellulaires) Aspirine, phénylbutazone, indométacine Action directe et indirecte

Action centrale: inhibition de la myéloperoxydase ACTION CENTRALE MEDULLAIRE INHIBITRICE DES CELLULES SOUCHES HEMATOPOETIQUES PRECURSEURS DES CELLULES IMPLIQUEES DANS L’ INFLAMMATION

Autres effets secondaires indépendants de l’inhibition de la cyclo-oxygénase Immuno-allergiques: Néphropathie interstitielle/glomérulaire sans syndrome néphrotique ( début de traitement) Effets cutanéo-muqueux souvent bénins, exceptionnellement : syndrome des Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, érythème polymorphe, vascularite, purpura. Élévation enzymatique hépatique précoce/hépatite surtout choléstatique Cytopénies périphériques ou centrales Fièvre allergique, bronchospasme…

Toxiques: Effets neurosensoriels et psychiques Elévation enzymatique hépatique tardive surtout cytolytique Aplasie médullaire et anémie aplastique

récapitulons Mode d’action principal des AINS: INHIBITION DES CYCLO-OXYGENASES 1 ET 2 Plusieurs autres modes sont moins bien connus Plusieurs schéma de l’inflammation qui ne cessent d’être actualisés L’action dépend du type chronique ou aigu de l’inflammation, du terrain, de la molécule utilisée, du moment de l’intervention du traitement

Las Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS) Syndicat des médecins de Libre Pratique EPU : AINS et IPP Sousse, 31 Août 2007 Las Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS) A. BEN ANAYA

Las Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS) Que doit-on savoir sur les AINS ? Les règles d’utilisations rationnelles et Sécurisantes des AINS ?

Introduction Médicaments symptomatiques à action rapide effets anti-inflammatoire, antalgique et antipyrétique L’une des classes thérapeutiques les plus prescrites Acides faibles liposolubles liés aux protéines Mode d’action  inhibition des cyclo-oxygénases et donc synthèse des prostaglandines. Effets indésirables +++ (digestifs à évoquer systématiquement avec le patient)

Mode d’action des AINS Les AINS appelés « classiques » inhibent la Cox1 et la Cox2 (constitutive et inductible) Les Coxibs (2000) inhibiteurs sélectifs de la Cox2 (inductible par un stimulus inflammatoire

Cox 1 constitutive Cox 2 inductible Action des AINS et des coxibs sur le métabolisme de l’acide arachidonique Phospholipides membranaire phospholipidase A2 Acide arachidonique Cox 1 constitutive Cox 2 inductible - - - AINS coxib Prostanoides physiologiques . Muqueuse gastrique . Plaquette . Rein . SNC . Appareil reproducteur Prostanoides inflammatoires

Principales Classes D’ AINS Nom de spécialité (Liste non exhaustive) Dérivés pyrazolés Butazolidine Dérivés indoliques Indocid, Arthrocine Arylcarboxiliques Profénid, Brufen, Cébutid, Naprosyne, Apranax, Voltarène Nifluril, Surgam Oxicams Feldène, cycladol Tilcotil, Mobic Coxibs Célébrex, Celoxx

Principales Classes D’AINS Nom de spécialité (Liste non exhaustive) Groupe 1 Butazolidine Groupe 2 Indocid, Arthrocine, Feldène Cycladol, Tilcotil, Mobic, Lodine Groupe 3 Profénid, Brufen, Cébutid, Naprosyne, Apranax, Voltarène, Nifluril, Surgam Groupe 4 Aspirine, Dolobis, Toprec, Nalgésic, Ponstyl Les Coxibs Célébrex, Celoxx

Les Salicylés Acide acétylsalicylique : (+ d’un siècle) anti-inflammatoire, antalgique et antipyrétique Effet anti-inflammatoire à dose élevée (3 à 5 g/j) Effet antiagrégant plaquettaire (100 à 500 mg/j) Effet uricosurique (4 à 5 g/j), effet inverse à faible dose Prescription réduite en rhumatologie (maladie de still, ostéome ostéoïde) Effets indésirables fréquents (malgré formes tamponnées)

Les Pyrazolés La Phénylbutazone (Butazolidine), dernière molécule disponible Cp de 100 mg, posologie utilisée: 200 à 600mg Risque d’agranulocytose voire d’aplasie médullaire  à limiter sa prescription Utilisée pour certaines SPA ou Gouttes réfractaires Surveillance hématologique ++ ( hémogramme et numération plaquettaire) toutes les 2 à 4 semaines

Les indoliques L’indométacine (Indocid) est l’un des AINS de référence Le Sulindac (arthrocine) est actif grâce à son métabolite sulfuré Cette classe se distingue par la fréquence d’effets ind. neurosensoriels (céphalées, vertiges, étourdissements)

Les arylcarboxiliques Regroupent plusieurs molécules dont les propioniques Le Ketoprofène (Profénid ), diffuse rapidement à travers la barrière Hemato-encephalique effet antalgique important, périphérique et central

Les oxicams demi-vie plasmatique longue Souvent prescrits en une prise par jour Regroupent les - piroxicam (Feldène ®) - ténoxicam (Tilcotil ®) - méloxicam (Mobic ®)

Les Coxibs anti-Cox2 spécifiques, efficacité comparable à celle des molécules de référence (ibuprofène, diclofenac, naproxène) meilleur profil de tolérance digestive Célébrex ®, Celoxx ® deux représentants sur le marché tunisien Posologie recommandée : 200 à 400mg/j

Principales interactions médicamenteuses Résultent notamment de la forte liaison des AINS aux protéines plasmatiques AVK et antiagrégants plaquettaires: risque hémorragique Sulfamides hypoglycémiants: risque hypoglycémie sévère Lithium et phénytoïnes: risque de surdosage Diurétiques et IEC: risque d’insuffisance rénale

Les interactions pharmacocinétiques AINS Médicaments d’action modifiée Conséquence Pyrazolés Anticoagulants oraux Sulfamides, phynotoine Inhibition du métabolisme du 2ème medt Diminution de la clairance Nombreux AINS Digoxine, Lithium Aminoglucosides Methotrexate Diminution de l’excrétion rénale du 2ème medt (risque de toxicité) Aspirine Sintrom , Diamox Dépakine Potentialisation de l’anti-coagulant Diminution de la sécrétion tubulaire rénale Dérivés de l’aspirine Dihydan, Dépakine Diamox Compétition sur les sites de fixation protéiques

Les interactions pharmacodynamiques MEDT AINS EFFET Bêta–bloqueurs IEC Diurétiques Tous Réduction de l’effet anti –HTA Réduction de la natriurèse Anticoagulants Risque de saignement digestif Sulphonylurées Salicylés Augmentation de l’effet hypoglycémiant Alcool Risque de saignement gastro intestinal Ciclosporine Potentialisation de la nephrotoxicité

Principaux effets indésirables des AINS

Complications Digestives Complications gastro-duodénales Complications digestives intestinales Facteurs de risque : - Sujet âgé , Atcd d’ulcère ou d’hémorragie digestive - AINS utilisés à posologie élevée, association 2 AINS - Co-prescription d’aspirine, d’AVK , d’anti agrégants plaquettaire Autres (- importants): - corticoïdes, sexe féminin, affection inflamm. (PR) - Tabac et Alcool

Complications rénales Effet antidiurétique et antinatriurétique (par opposition au système Rénine –Angiotensine) Insuffisance rénale fonctionnelle : Attention à la co-prescription d’ IEC-diurétiques !!! Néphrite interstitielle aigue immunoallergique (rare) Néphrite interstitielle aigue associée à un syndrome néphrotique par lésions glomérulaires (PBR ++) L’hyperkaliémie par hyperaldostéronisme secondaire (Indométacine)

Complications allergiques Manifestations allergiques cutanées : éruptions urticariennes  dermatoses bulleuses graves (syndrome de Stevens-Johnson, synd. de Leyll) Vascularites médicamenteuses : rare mais décrite Survenue de bronchospasme (AINS contre-indiquées chez les patients aux ATCD d’asthme et d’affections allergiques) Survenue exceptionnelle d’œdème de Quinck ou de choc anaphylactique

Complications hépatiques Hépatites immunoallergique et/ou toxiques (<1%): hépatites cholestatiques, cytolytiques ou mixtes Cytolyse modérée (10 à 30% cas) sans évolution vers une hépatite médicamenteuse Surveillance biologique +++

Complications neurosensorielles et hématologiques Céphalée, vertiges, étourdissement, sensation de tête vide (indométacine): 10% en moyenne Complications hématologiques : - Agranulocytose voire aplasie médullaire (pyrazolés) - Trouble de la crasse sanguine par inhibition de la cox1 - Survenue exceptionnelle d’hématomes spontanés

AINS et Grossesse Certains AINS sont potentiellement tératogènes (célécoxib?) AINS contre indiqués au cours du 3ème trimestre (fermeture du canal artériel, retard d’accouchement) Perte d’efficacité des dispositifs intra-utérins avec la prise des AINS (controversé) AINS peuvent être responsable d’une diminution de la fertilité ( de la ponte ovulaire et des capacités de nidation)

Contre-indications Allergie connue au médicament ou molécules apparentées Antécédent récent ou ulcère gastroduodénal évolutif Asthme à l’aspirine et/ou allergie croisée aux autres AINS IR, IH, IC (formes sévères) Grossesse (3ème trimestre) et allaitement Maladies hémorragiques constitutionnelle ou acquise

Indications Tous les états inflammatoires aigus ou chroniques EN Rhumatologie Traitements de courte durée - Arthrose (poussée congestive) - Pathologies microcristallines - Pathologies Abarticulaires - pathologies rachidiennes et radiculaires - Traumatologie et pathologie sportive Traitements AINS prolongés - Rhumatismes inflammatoires chroniques

Modes d’utilisation Voie d’administration - voie locale (pommades; gels) - voie orale - voie IM : traitement de 2 à 3 jours  orale - voie intraveineuse ! (kétoprofène) Dose - Doses recommandées et testées Cliniquement - AINS utilisés à faible dose: propriétés antalgiques, en vente libre, exposent souvent à l’automédication (ibuprofène , nalgésic, etc.)

Règles d’utilisations (sujets âgés +++) Bien fondé de la prescription (bénéfices / risques) Rechercher des facteurs de risques digestifs Se méfier de l’aspirine à faibles doses Évaluer la comorbidité (HTA, diabète, IC ) Respecter les contre-indications ( ATCD allergiques) Associer systématiquement un traitement gastro protecteur

Éviter les anti acides (risquent de masquer des signes fonctionnels d’appel) Ne jamais associer deux AINS Avoir l’indication d’une fibroscopie haute facile Se méfier de la co-prescription des IEC Se méfier d’un déséquilibre d’un traitement associé (AVK)

Critères de choix d’un AINS En fonction de la nature chimique ? - Ne constitue pas un critère de choix - En cas d’inefficacité ou d’allergie, recourir à un autre AINS En fonction de la pathologie ? - Pas de sélectivité de choix de l’AINS / pathologie (Phénylbutazone pour certaines SPA ou gouttes sévères) En fonction de l’efficacité ? - Pas d’hiérarchie d’efficacité des AINS - Efficacité en fonction de la susceptibilité individuelle

En fonction de la tolérance ? seuls les Coxibs ont montré un meilleur profil de tolérance digestive En fonction de la galénique ? En fonction du mode de présentation du produit (per os, IM, suppositoire ) En fonction de la demi-vie ? AINS à demi–vie longue offrent la possibilité d’une prise unique, (effets indésirables sont plus à craindre)

Conclusion - L’utilisation des AINS repose essentiellement sur l’opinion du prescripteur et l’évaluation du rapport efficacité / tolérance - Elle doit être « encadrée » par les références médicales opposables (RMO) qui devraient constituer une sorte de feuille de route lors de toute prescription des AINS

Références médicales opposables concernant les AINS Ne pas prescrire un AINS à des doses > aux doses recommandées Ne pas poursuivre un ttt par AINS au delà de 2 semaines et sans une réévaluation clinique Ne pas poursuivre un ttt des AINS lors des remissions complètes et en dehors des accès inflammatoires douloureux Ne pas associer un AINS à l’aspirine prise à dose >500mg ou à un autre AINS

Ne pas prescrire un AINS au delà de 6ème mois de la grossesse Éviter en pratique courante (en dehors de certains cas: PR , lupus ,néoplasies..) d’associer les AINS à la corticothérapie (>10mg/j) Éviter de prescrire un AINS (sujet âgé) à un patient recevant conjointement un IEC-diurétique Déconseillé de prescrire un AINS à un patient sous AVK, héparine ou Anti-agrégants plaquettaires

Les AINS

MERCI

Pr AJMI Salem CHU SAHLOUL Apport des inhibiteurs de la secretion acide dans le traitement et la prévention de la toxicité digestive des AINS Pr AJMI Salem CHU SAHLOUL

INTRODUCTION sujets ≥ 40 ans traités par AINS = 25 %. 30 millions de personnes dans le monde consomment des AINS chaque jour 500 millions de prescriptions quotidiennes 10-20% des sujets  65 ans sont sous AINS

The rate of NSAID prescription in the UK increases with age Practice 100 Prescriptions/100 patients/month 5 80 60 6 40 1 The rate of NSAID prescription in the UK increases with age The increasing incidence of NSAID use with age has been highlighted in a recent survey in six primary care practices in the UK.4 The number of NSAID prescriptions per month increased steadily with age, with the highest NSAID use among those over 75 years. Elderly patients were also more likely to receive chronic NSAID treatment; 67% of patients aged over 75 years had been receiving their current NSAID for more than 3 months, compared with 61% of those aged 65-74 years and 40% of those aged 18-44 years. 2 20 3 + 4 18-24 25-44 45-64 65-74 75+ years Age Hawkey et al 2000

Many elderly patients take NSAIDs for osteoarthritis NSAID prescriptions for osteoarthritis % 50 40 30 Many elderly patients take NSAIDs for osteoarthritis The diagnoses for NSAID use vary in patients of different age groups.4 This UK study in six primary care practices found that in young adults, aged 18-44 years, osteoarthritis accounts for only 1.3% of NSAID use, whereas it accounts for more than one third of NSAID prescriptions in patients aged 65-74 years. Conversely, the proportion of NSAID prescriptions for other musculoskeletal conditions decreases with age. Elderly patients are also more likely to receive NSAIDs for chronic conditions. Indeed, 79% of patients aged 65-74 years in these six practices had been on NSAIDs for more than 1 year, compared with 40% of those aged 18-44 years. 20 10 18-44 45-64 65-74 75+ years Age Hawkey et al 2000

Hospitalization due to NSAID-associated complications is a particular problem in the elderly 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85+ years Age 10 5 Hospitalizations per 1000 person-years Female non-users Male non-users Female users Male users Risk of NSAID-associated complications is a particular problem in the elderly While the prevalence of gastroduodenal complications increases with age in the general population, there is a markedly greater increase in risk in elderly patients taking NSAIDs. The incidence of hospitalization due to gastroduodenal complications varies from 1 to 5 per 1000 person-years in the general population.25 However, this increases to 10 per 1000 person-years in NSAID users over 75 years of age, and 20 per 1000 person-years in those over 85 years. The increased risk of gastroduodenal side-effects in the elderly is highlighted by adverse event reporting in the UK.26 NSAIDs are responsible for 25% of all reported drug-related adverse events in the total population, but this rises to 75% in patients aged over 60 years. With the use of NSAIDs increasing in some countries and a growing elderly population in many parts of the world, the risk of life-threatening peptic ulcer complications in elderly patients taking NSAIDs may increase in the future. Indeed, the general problem of gastroduodenal side-effects associated with NSAIDs is likely to grow and has been described as an 'emerging epidemic' that requires effective management.27 Pérez-Gutthann et al 1997

Fréquence des complications 20% des malades sous AINS développent des lésions gastroduodénales 1 à2% / an Prise d’AINS: risque × 3à 5 Gabriel SE Annal Intern Med 1991 Henry D BMJ 1996

Bénéfices/ risque des AINS Dyspepsie: 30 à 40 % des patients 2 fois plus que chez des sujets contrôles. Les lésions asymptomatiques : 20 à 80 % Le risque d’ulcère : × 4 le risque de décès (complication ulcéreuse ) × 4 MERLE V; Gastroenterol ClinBiol 2004

High prevalence of peptic ulceration during NSAID treatment Fenoprofen Patients with peptic ulcers % Diclofenac 50 Naproxen Sulindac 40 Ibuprofen Indomethacin 30 Piroxicam Flurbiprofen All NSAIDs carry a risk of gastroduodenal side-effects NSAIDs act by inhibiting the enzyme cyclo-oxygenase (COX), which is responsible for the production of prostaglandins, key mediators in the inflammatory process. In addition to the role that they play in pain and inflammation, prostaglandins are necessary for the maintenance of the gastroduodenal mucosal barrier. Consequently, all NSAIDs inevitably have the potential, in the presence of gastric acid, to disrupt the gastroduodenal mucosal barrier and cause upper gastrointestinal symptoms. In a study in 1826 patients with osteoarthritis or rheumatoid arthritis taking NSAIDs for at least 6 months or unable to tolerate continuous NSAID use because of adverse gastrointestinal symptoms, the incidence of endoscopically confirmed peptic ulcers ranged from 14.8% with fenoprofen to 43.9% with aspirin.21 A meta-analysis of controlled trials found the lowest risk of gastrointestinal complications with ibuprofen; this was attributed to the low doses of this agent normally used in clinical practice.22 The highest risks were seen with tolmetin, ketoprofen and piroxicam. However, the authors suggested that the risks associated with ‘low-risk’ NSAIDs such as diclofenac might disappear with increasing doses. A prospective cohort study performed in the UK showed that the risk of gastrointestinal complications remained constant throughout NSAID treatment.23 Furthermore, the risk remained for at least 1 year after discontinuation of treatment. Etodolac 20 Ketoprofen Aspirin 10 >1 NSAID Other NSAIDs Cheatum et al 1999

Arthritis patients taking NSAIDs suffer worse gastrointestinal symptoms than the general population Worst score* 7 Arthritis (patients taking NSAIDs) Reference population 3 Gastrointestinal adverse effects of NSAIDs markedly reduce quality of life Arthritis is a painful and disabling condition that is associated with significant reductions in health-related quality of life, compared with that of the general population, particularly with regard to lack of energy, sleep disturbances, and limited mobility.12 In addition to the pain and disability resulting from arthritis, patients often experience severe emotional distress, for example because of their inability to perform everyday activities. Although NSAIDs can relieve the pain and disability, the gastrointestinal adverse effects of NSAIDs can themselves impair quality of life. Indeed, upper gastrointestinal symptoms, particularly indigestion and abdominal pain, are more severe in arthritic patients taking NSAIDs than in the general population,12 and are associated with moderate-to-severe inability to perform normal daily activities. 2 Best score* 1 Indigestion Abdominal pain Reflux Constipation Diarrhoea Wiklund 1999 * Assessed using the Gastrointestinal Symptom Rating Scale

les facteurs de risque de complications gastro-duodénales sous AINS l’âge les antécédents ulcéreux compliqués ou non la consommation excessive d’alcool la spécialité AINS utilisée la posologie l’association avec les corticoïdes ou l’aspirine, ou les anticoagulants (pour les hémorragies ulcéreuses).

Conséquences digestives des traitements par AINS 1 Oesophage Ulcérations toxiques Aggravations des lésions par RGO ? Estomac-duodénum Dyspepsie Oedèmes Purpura, pétéchies, pertes de substance : érosions, ulcérations, ulcères (perte de substance creusante > 3 mm) Complications : perforation, hémorragie digestive

oesophagite Ulcère duodénal

Conséquences digestives des traitements par AINS 2 Intestin grêle : Perte de substance : érosions, ulcères Perforation, hémorragie digestive aiguë ou chronique Sténoses longues ou courtes (diaphragme) Diarrhée Entéropathie exsudative

Conséquences digestives des traitements par AINS 3 Colon : Pertes de substance, ulcérations, sténose diaphragmatique Complications diverticulaires : perforations, fistules, hémorragies Rechutes colites inflammatoires

Effets indésirables hépatiques Tous les AINS peuvent être responsables de perturbations biologiques hépatiques cytolyse et/ou cholestase. Les hépatites avec manifestations cliniques sont rares. 3,1 à 23,4/100000 patients- an Rubenstein 2004 Le mécanisme peut être immunoallergique (souvent précoce), toxique (souvent plus tardive), ou souvent mixte.

Toxicité hépatique des AINS Etudes Incidence des cas par 100000 patient/ an Groupe contrôle par 100000 patients /an Traversa (2003) 23,4 14,8 Lanza (1995) 4,8 Garcia Rodriguez (1994) 3,1 Jick (1992) 3,9

Inhibiteurs sélectifs de COX-2 Une moindre toxicité gastro-duodénale / AINS non sélectifs. Une meilleure tolérance digestive /AINS non sélectifs le taux d’interruption du traitement pour effets indésirables digestifs était 3 fois plus important sous diclofénac que sous célécoxib (16 vs 6 %, p < 0,001) Emery et al 2005

Rofecoxib carries a lower risk of peptic ulcer complications than non-selective NSAIDs Cumulative incidence of upper gastrointestinal complications % 2.5 2.0 Non-selective NSAIDs 1.5 1.0 The COX-2-selective NSAID rofecoxib carries a lower risk of gastrointestinal complications than non-selective NSAIDs The risk of peptic ulcer complications associated with the COX-2-selective NSAID rofecoxib has been investigated in a meta-analysis of eight randomized trials involving a total of 5435 patients with osteoarthritis.41 The risk of upper gastrointestinal bleeding or perforations and symptomatic peptic ulcers was reduced by 49% (p = 0.046) in patients receiving rofecoxib, compared with those receiving non-selective NSAIDs. Similar results have been obtained in trials with a second COX-2-selective NSAID, celecoxib. The incidence of gastrointestinal adverse events in patients with rheumatoid arthritis receiving treatment with celecoxib was significantly lower than in patients receiving other NSAIDs.42,43 0.5 Rofecoxib 1 2 3 4 5 6 7 8 months Duration of treatment 9 10 11 12 Langman et al 1999 (meta-analysis)

Rôle de d’infection par Helicobacter pylori Plusieurs études de prévalence, n’ont pas permis d’identifier l’infection par H. pylori, comme facteur de risque de mauvaise tolérance digestive des AINS

Etude multicentrique française(abstract) Gastroenterology 2001 À S2: diarrhées (induites par les antibiotiques).chez les patients éradiqués À S6 et S12: même tolérance pour les 2 groupes

H. pylori eradication in high-risk NSAID users does not alter treatment outcome 100 All endpoints Peptic ulcer endpoint Dyspepsia endpoint Patients % 50 Controls Controls Controls H. pylori eradication in high-risk NSAID users does not alter treatment outcome Infection with H. pylori is known to be a major cause of peptic ulcer disease 31,32, and eradication of the bacterium results in long-term remission of non-NSAID-associated duodenal and gastric ulcer disease.33 However, the HELP NSAIDs study (Helicobacter pylori Eradication for Lesion Prevention in NSAID users) has shown that, in long-term NSAID users who are at high risk of gastroduodenal injury, H. pylori eradication does not affect the overall rates of peptic ulcer disease or NSAID-related dyspepsia.34 In this study, patients with NSAID-associated peptic ulceration and/or moderate-to-severe dyspepsia received, in addition to their usual NSAID therapy, either H. pylori eradication therapy (omeprazole, 20 mg, clarithromycin, 500 mg, and amoxicillin, 1000 mg, all given twice daily), or omeprazole, 20 mg once daily, plus placebo antibiotics, for 1 week. All patients then received omeprazole, 20 mg once daily, for 3 weeks and those with no peptic ulcer at 4 weeks continued with their NSAID treatment alone. Otherwise, omeprazole treatment was maintained for a further 4 weeks and, at 8 weeks, patients who were free of peptic ulcers continued NSAID therapy alone. There was no difference between the two groups in overall outcome over 6 months of follow-up, or in the reasons for failure (peptic ulcers or dyspeptic symptoms), though there was some evidence that H. pylori eradication may have made NSAID-associated peptic ulcers slower to heal; significantly fewer gastric ulcers healed in patients receiving eradication treatment than in the control group. However, as H. pylori is a risk factor for peptic ulcer disease, the European Helicobacter Pylori Study Group had previously recommended the eradication of the bacterium from infected patients in whom NSAID therapy is planned or ongoing.35 Eradication treatment Eradication treatment Eradication treatment ns ns ns 3 6 3 6 3 6 Months ns = not significant Hawkey et al 1998

Eradication of H. pylori before initiating NSAID therapy reduces the occurrence of NSAID-associated peptic ulcers Patients developing peptic ulcer by 8 weeks % 30 p=0.002 H. pylori-positive patients taking naproxen 750 mg od 20 Successful H. pylori eradication, followed by naproxen 750 mg od Eradication of H. pylori before initiating NSAID therapy reduces the occurrence of NSAID-associated peptic ulcers The HELP NSAIDs study showed that eradication of H. pylori did not affect the incidence of peptic ulcers in patients receiving NSAID therapy; however, there is evidence that eradicating the organism before starting NSAID treatment may be beneficial. In a study by Chan et al., 100 patients with H. pylori infection but no pre-existing ulcers were randomized to receive naproxen, 750 mg once daily, alone or preceded by a 1-week course of H. pylori eradication therapy.36 Peptic ulcers occurred in 12 of 47 (26%) patients receiving naproxen alone, compared with only three of 45 (7%) patients receiving H. pylori eradication therapy (and, in two of these three, eradication of H. pylori was unsuccessful). The difference in peptic ulcer rates between patients receiving naproxen alone and those in whom H. pylori was successfully eradicated was highly significant (26% versus 3%; p = 0.002). 10 Chan et al 1997

EN PRATIQUE Le dépistage et l’éradication systématique de HP ne semblent pas justifiés chez tous les malades sous AINS Seulement patients à haut risque

TRAITEMENT

Etude GASPAR Etude prospective 10230 patients traités par AINS associés ou non à un gastroprotecteur

GASPAR/RESULTATS 15%

GASPAR/Discussion Nécessité de bien évaluer les facteurs de risque Risque immédiat et persistant pendant toute la durée du traitement et même aprés l’arrêt

IPP et DYSPEPSIE 1 Chez des patients ayant déja présenté ce symptome préalablement Présence de symptomes avant le début du traitement

IPP et DYSPEPSIE 2 Si symptômes dyspeptiques au cours d’un traitement par AINS: FOGD non systématique (l’absence de corrélation entre symptômes/ lésions muqueuses IPP à simple dose peut être proposé d’emblée

IPP et DYSPEPSIE 3 Endoscopie :patients présentant des symptômes résistant aux traitements symptomatiques ou des symptômes pouvant faire craindre une complication

IPP/ ulcères gastroduodénaux ttt curatif Arrêt si possible des AINS IPP pendant 4 semaines, avec trithérapie initiale d’éradication de 7 jours en cas d’infection à Helicobacter pylori (H. pylori). La cicatrisation des lésions ulcérées gastro-duodénales apparaît, par contre, significativement ralentie lorsque la poursuite des AINS est nécessaire

Risk of peptic ulcer in acute and chronic NSAID/aspirin users; non-treated vs. co-treated with PPIs or H2-blockers. A.Pillotto 2004

Omeprazole achieves higher healing rates of NSAID-associated gastric ulcer than ranitidine during continued NSAID treatment Patients healed % 100 Omeprazole 20 mg od 80 Ranitidine 150 mg bid 60 Omeprazole achieves higher healing rates of NSAID-associated gastric ulcer than ranitidine during continued NSAID treatment It is well established that omeprazole is superior to ranitidine in healing duodenal and gastric ulcer,60-62 and this extends to patients with NSAID-associated peptic ulcer disease. In a double-blind study of patients with gastric ulcer taking NSAIDs, omeprazole, 20 mg once daily, achieved a healing rate of 61% after 4 weeks, which was almost double the rate of 32% achieved with ranitidine, 150 mg twice daily.47 After 8 weeks, the healing rate with omeprazole, 20 mg once daily, was 82%, compared with 53% in patients treated with ranitidine. Omeprazole, 20 mg once daily, has also been shown to be superior to sucralfate, 4 g daily, in the treatment of rheumatic patients with NSAID-associated peptic ulcer who continued to take their NSAID treatment during the course of the study.63 At 4 weeks, 82% of patients treated with omeprazole were healed, compared with 52% of patients treated with sucralfate. The therapeutic advantage of omeprazole was maintained at 8 weeks, when 96% of patients treated with omeprazole were healed compared with 78% of patients who received sucralfate. 40 20 4 weeks 8 weeks Walan et al 1989

Healing of gastric ulcer with omeprazole is not affected by concomitant NSAID therapy Patients healed after 4 weeks % 100 Omeprazole 20 mg od Ranitidine 150 mg bid 80 60 40 Healing of gastric ulcer with omeprazole is not affected by concomitant NSAID therapy Healing of ulcers with omeprazole has been shown to be unaffected by concomitant NSAID use in a double-blind study of patients with gastric ulcer.47 In contrast, the healing rates obtained with the H2-receptor antagonist ranitidine were decreased by the concomitant use of NSAIDs. After 4 weeks of treatment, omeprazole, 20 mg once daily, achieved a healing rate of 69% in the total patient population, and 61% in the subgroup of patients who were taking NSAIDs. The healing rate with ranitidine, 150 mg twice daily, however, fell from 59% in the total patient population, to only 32% in patients receiving concomitant NSAID therapy. This is clinically relevant as in many cases it is impractical to discontinue NSAID treatment during ulcer healing therapy. 20 All patients NSAID users All patients NSAID users Walan et al 1989

NSAID-associated gastric ulcer healing rates are higher with omeprazole than with ranitidine 100 84% Patients healed* % 80 64% 60 Omeprazole 20 mg od 40 Ranitidine 150 mg bid NSAID-associated gastric ulcer healing rates are higher with omeprazole than with ranitidine Omeprazole, 20 mg once daily, achieved higher gastric ulcer healing rates at both 4 and 8 weeks compared with ranitidine, 150 mg twice daily, in the ASTRONAUT study (p < 0.001).48 All patients continued to receive daily NSAID therapy, and overall therapeutic success was defined as healed ulcers, less than five erosions in the stomach, less than five erosions in the duodenum, and no more than mild dyspeptic symptoms. At 8 weeks, overall therapeutic success was achieved in 80% of those receiving omeprazole, compared with 63% of those given ranitidine (p < 0.001). Furthermore, 67% of gastric ulcers were healed by omeprazole at 4 weeks, compared with 50% among those receiving ranitidine. A similar large therapeutic gain was seen at 8 weeks when the healing rate was 84% with omeprazole but only 64% with ranitidine (p < 0.001). These results show that omeprazole, unlike ranitidine, provides effective healing of gastric ulcer in patients requiring continued NSAID therapy. This confirms an earlier study showing that predictable healing of gastric ulcer is achieved with omeprazole despite concomitant NSAID use, whereas the healing rates obtained with ranitidine were decreased among patients taking NSAIDs.47 20 p<0.001 4 weeks Duration of treatment 8 *Patients on concomitant NSAID treatment ASTRONAUT - Yeomans et al 1998

NSAID-associated duodenal ulcer healing rates are higher with omeprazole than with ranitidine 100 Patients healed* % 92% 80 81% 60 Omeprazole 20 mg od 40 Ranitidine 150 mg bid NSAID-associated duodenal ulcer healing rates are higher with omeprazole than with ranitidine The ASTRONAUT study also showed omeprazole, 20 mg once daily, to be more effective than ranitidine, 150 mg twice daily, in healing duodenal ulcers.48 Among those who had a duodenal ulcer at entry, the respective healing rates at 4 and 8 weeks were 89% and 92% with omeprazole, compared with 74% and 81% with ranitidine (p = 0.03 at 8 weeks). A further advantage of omeprazole therapy demonstrated in this study was its superiority to ranitidine in the resolution of overall dyspeptic symptoms at 4 weeks (p = 0.04). The benefits of omeprazole, 20 mg once daily, in healing NSAID-associated peptic ulcer have also been confirmed in patients with osteoarthritis or rheumatoid arthritis who continued their normal NSAID therapy. After 8 weeks, 90% of gastric ulcers and duodenal ulcers were healed, and 83% of patients reported complete relief of abdominal pain.68 20 p=0.03 4 weeks Duration of treatment 8 *Patients on concomitant NSAID treatment ASTRONAUT - Yeomans et al 1998

IPP/ ulcères gastroduodénaux ttt préventif 1 La survenue de lésions gastro-duodénales est en effet fortement influencée par l’existence de facteurs de risque Les érosions muqueuses et les ulcères peuvent être symptomatiques ou non, et il n’est pas établi que les unes ou les autres soient des facteurs prédictifs de complications sévères

IPP/ ulcères gastroduodénaux ttt préventif 2 Les résultats d’études récentes portant sur des effectifs importants ont permis cependant de mieux préciser les traitements qui peuvent être proposés chez les sujets à risque Les meilleurs résultats obtenus par une inhibition plus importante de la sécrétion acide ont naturellement conduit à utiliser les IPP dans la prévention des lésions induites par les AINS.

IPP/ ulcères gastroduodénaux ttt préventif 3 L’oméprazole 20 mg, le lansoprazole 15 mg et le pantoprazole 20 mg, qui ont l’AMM en France pour la prévention des ulcères gastro-duodénaux induits par les AINS: traitements les plus efficaces et les mieux tolérés, dans cette indication, chez les malades à risque.

Omeprazole prevents NSAID-associated gastroduodenal damage Omeprazole 20 mg od Ulcer frequency at 3 weeks % 15 Placebo p<0.01 10 5 Omeprazole prevents NSAID-associated gastroduodenal damage A short-term prophylaxis study provided evidence that omeprazole successfully prevents NSAID-associated gastroduodenal damage. A group of 114 arthritic patients requiring continued NSAID therapy were randomized to receive omeprazole, 20 mg once daily, or placebo for 3 weeks.72 Endoscopy was performed at the end of treatment, and the appearance of the gastroduodenal mucosa scored on a four-point scale. At the end of the study, 46% of omeprazole-treated patients had normal mucosa (grade 0), compared with 35% of placebo-treated patients. Furthermore, only one patient (1.7%) in the omeprazole group developed a peptic ulcer, compared with eight (13.7%) of those given placebo (p < 0.05). In addition fewer omeprazole-treated patients developed dyspeptic symptoms. Although conducted over a short time period, this study supports previous studies showing that omeprazole, 20 mg once daily, is effective in the prophylaxis of NSAID-induced ulcers. ns Gastric ulcer Duodenal ulcer ns, not significant Bianchi Porro et al 1998

Omeprazole is superior to misoprostol and placebo in the prophylaxis of ‘Acid-NSAID Disease’† Patients % 100 Omeprazole 20 mg od Misoprostol 200 mg bid 80 Placebo 60 61% * 48% ** 40 Omeprazole is superior to misoprostol and placebo in the prophylaxis of 'Acid-NSAID Disease' Omeprazole, 20 mg once daily, has been shown to be superior to both placebo and misoprostol, 200 g twice daily, in the prevention of peptic ulcers, erosions and dyspeptic symptoms in NSAID users with a history of NSAID-associated gastroduodenal damage.46 Patients with NSAID-associated gastroduodenal injury who successfully completed the healing phase of the OMNIUM study (n = 732) were re-randomized to prophylactic therapy with omeprazole, misoprostol or placebo. Relapse was defined as the development of peptic ulcer, more than 10 erosions in the stomach or in the duodenum, or greater than mild dyspeptic symptoms. After 6 months, 61% of patients treated with omeprazole, 20 mg once daily, were still in remission, compared with 48% of those who received misoprostol, 200 µg twice daily (p = 0.001 vs omeprazole), and 27% of those who received placebo (p < 0.0001 vs omeprazole). 27% 20 * ** p=0.001 p<0.0001 2 4 6 8 10 12 14 16 weeks Duration of treatment 18 20 22 24 26 NSAID-associated gastroduodenal injury or symptoms OMNIUM - Hawkey et al 1998

Omeprazole is superior to ranitidine in the prophylaxis of ‘Acid-NSAID Disease’† Patients in remission % Omeprazole 20 mg od Ranitidine 150 mg bid 100 80 72% * 60 59% 40 Superior prophylaxis with omeprazole compared with ranitidine in patients receiving continuous NSAID therapy Therapy with omeprazole, 20 mg once daily, provided significantly more effective prophylaxis of 'Acid-NSAID Disease' in the ASTRONAUT study than ranitidine, 150 mg twice daily.48 Patients with NSAID-associated gastroduodenal damage who successfully completed the healing phase of the study (n = 432) were re-randomized to maintenance therapy. Relapse was defined as the development of peptic ulcer, more than 10 erosions in the stomach or in the duodenum, or greater than mild dyspeptic symptoms. In the omeprazole-treated group, 72% were still in remission after 6 months, compared with 59% of those who received ranitidine (p = 0.004). Furthermore, only 6% of patients managed with omeprazole developed a peptic ulcer, in contrast to 20% of the group treated with ranitidine. The inadequate prophylactic efficacy of ranitidine in preventing NSAID-associated ulcers is consistent with previous observations that H2-receptor antagonists at standard doses fail to protect against NSAID-associated gastric ulcer, which is the most common site for NSAID-associated ulceration.73,74 The ASTRONAUT study demonstrates that omeprazole is superior to ranitidine in the prevention of peptic ulcers, erosions and dyspeptic symptoms in NSAID users with a history of NSAID-associated gastroduodenal damage. * p=0.004 (log-rank test) 20 weeks Duration of treatment 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 NSAID-associated gastroduodenal injury or symptoms ASTRONAUT - Yeomans et al 1998

CONCLUSION

les facteurs de risque de complications gastro-duodénales sous AINS l’âge les antécédents ulcéreux compliqués ou non la consommation excessive d’alcool la spécialité AINS utilisée la posologie l’association avec les corticoïdes ou l’aspirine, ou les anticoagulants (pour les hémorragies ulcéreuses).

CONCLUSION 2 IPP sont nécessaires en cas de facteur de risque Sujet symptomatique avant la prescription d’AINS S'ils peuvent réduire les risques de complications, il ne mettent pas totalement les patients à l'abri de complications gastro-duodénale graves, et la surveillance doit être maintenue.

AINS IPP