OSTEOPOROSE ET CANCER DU SEIN MECANISMES ET TRAITEMENTS Karine Briot Rhumatologie, Hôpital Cochin Paris

DENSITOMETRIE OSSEUSE

DIAGNOSTIC DE L’OSTEOPOROSE T  -1 : ostéopénie T  -2,5 : ostéoporose OMS, 1997

OSTEOPOROSE ET CANCER DU SEIN Ovariectomie Chimiothérapie Anti-aromatases - Surpoids Tamoxifène +

AUGMENTATION DU RISQUE DE FRACTURE APRES CANCER DU SEIN Patientes N = 5298 N (%) 31 0,6 % 74 1,4 % 169 32 % 514 9,7 % 722 13,6 % Controles N = 80848 N (%) 450 0,6 % 789 1,0 % 1867 2,3 % 6108 7,6 % 8480 10,5 % OR (IC 95 %) 0,9 (0,6-1,3) 1,3 (1,1-1,6) 1,3 (1,1-1,4) 1,3 (1,2-1,4) Fractures ESF Vertèbres (cliniques) Radius Autres TOTAL Chen Z et al, ASBMR 2003

TAMOXIFENE : EFFET DENSITOMETRIQUE 3 2 1 % Change in Spinal BMD From Baseline -1 -2 Placebo Tamoxifen -3 Baseline 3 mo 6 mo 12 mo 18 mo 24 mo Love et al, NEJM 1992 Pas d’effet chez les femmes non ménopausées Powles et al, J Clin Oncol 1996

ROLE DE L’AROMATASE

SOURIS ArKO Sauvages ArKO BMD rachis (mg/cm2) 3 semaines M2 M3 M4 M7 80 Sauvages ArKO 60 40 20 3 semaines M2 M3 M4 M7 M12 Oz et al, J Ster Bioch Mol Biol 2001

SOURIS ArKO Sauvages Arko Histomorphométrie BV/TV % Tb. Th (m) C. Th (m) Biologie Ostéocalcine (ng/ml) DPD/creat 18,9  4,7 29  2 118  25 105  41 128  19 11,5  7,6 25  2 89  20 105  35 154  55 0,001 0,003 Oz et al, JBMR 2000

INHIBITEURS DE L ’AROMATASE Génération 1 2 3 Stéroïdien Formestane Exemestane (Aromasin®) Non stéroïdien - Aminoglutethimide - Fadrozole - Rogletimide - Anastrozole (Arimidex®) - Letrozole (Femara®) - Vorozole

ATAC - EFFETS SECONDAIRES 5 ans Anastrozole Tamoxifène N Bouffées de chaleur (%) Saignements (%) Cancer de l ’endomètre (%) AVC (%) Accident Thrombo-embolique (%) Affections musculosquelettiques (%) 3 092 35,7 5.4 0,2 2,0 2,8 46.6 3 094 40.9 10.2 0,8 0.5-0.9 < 0,0001 0,02 0,03 < 0,0004 4.5 37.1 <0.0001 Lancet 2004

ATAC - TOLERANCE OSSEUSE 5 ans Anastrozole Tamoxifène 3 092 1440 (46.5 %) 3 094 1148 (37.1 %) N Accidents musculosquelettiques (%) Fractures ESF Vertèbres Radius autres sites < 0,0001 340 (11 %) 37 (1.2%) 45 (1.5%) 72(2.3 %) 220(7.1%) 237 (7.7 %) 31 (1 %) 27(0.9%) 63 (2.0 %) < 0,0001 142 (4.6%) Arthralgies 1100 (35.5%) p≤0.0001 911 (29.4%)

INCIDENCE FRACTURAIRE % de fractures 4 Anastrozole (A) Tamoxifen (T) 3 2 1 RR=1.55 P <0.0001 RR=1.03 P =0.79 Key point: The increase in fracture rates appears to only be associated with the active treatment period and does not continue after treatment completion. Q: Why is the carryover effect not seen with bones ? Q: Were any of these patients receiving bisphosphonates or other relevant medications ? Q: How do these fracture rates compare with an age-matched population ? Q: Wouldn’t you expect the tamoxifen patients to begin to do worse with respect to fractures as they come off treatment and the protective effect of tamoxifen is lost ? 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Temps depuis la randomisation (années) A T 2984 2976 2859 2824 2745 2699 2640 2572 2496 2419 2306 2208 2077 2000 1713 1645 702 659 14

EFFET DE L’ANASTROZOLE SUR LE NTX % 60 50 40 30 20 Anastrozole 10 -10 Contrôles -20 -30 Tamoxifene -40 -50 -60 MOIS 3 6 12 ASCO 2006

ATAC –DMO Données à 5 ans Rachis lombaire Fémur total % 4 2 -2 -4 -6 -2 -4 -6 -8 -10 1 3 5 % ANS 4 2 -2 -4 -6 -8 -10 ANS 1 2 3 4 5 Rachis lombaire Fémur total ASCO 2006

EFFETS OSSEUX DES TRAITEMENTS Coleman et al, Lancet 2007

RISQUE D’OSTEOPOROSE Statut initial Statut à 5 ans Anastrozole (n=81) Tamoxifène (n=86) Os normal Os normal Ostéopénie Ostéoporotique Non évalué 12 (15%) 14 (17%) 0 6 (7%) 16 (19%) 3 (3%) 0 13 (15%) Ostéopénie 1 (1%) 21 (26%) 4 (5%) 21 (26%) 4 (5%) 21 (24%) 1 (1%) 22 (26%) ASCO 2006

ANTI-AROMATASE : PREVENTION DES EFFETS OSSEUX Qui ? fracture prévalente ostéoporose densitométrique

EN PRATIQUE 1. PAS DE FRACTURE T > -1  rien T  -2  bisphosphonate -1 > T > -2  ?, prise en compte des autres facteurs de risque (âge, IMC<19, antécédent parental de Fracture) 2. SI PAS DE TRAITEMENT: DXA 18 à 24 mois et traitement si perte osseuse supérieure à 0,03g/cm². 3. DANS TOUS LES CAS - Apports calciques d’au moins 1 gramme - Supplémentation en vitamine D taux sériques de 25 OH vitD= 30 ng/ml

TRAITEMENT DE L’OSTEOPOROSE • FACTEURS DE RISQUE • VITAMINE D ± CALCIUM PREVENTION DES CHUTES FORMATION RESORPTION • TERIPARATIDE • RALOXIFENE BISPHOSPHONATES • RANELATE DE STRONTIUM

LES BISPHOSPHONATES Alendronate Fosamax® Risedronate Actonel® Ibandronate Bonviva® Zoledronate Aclasta® Clodronate Clastoban® Pamidronate Aredia® Ibandronate Bondronat® Zoledronate Zometa®

ACIDE ZOLEDRONIQUE Femmes préménopausées Chirurgie Goséreline Tamoxifène + zoledronic acid (4 mg)* q 6 mo Femmes préménopausées R A N D O M I S ES Tamoxifène Anastrozole + zoledronic acid (4 mg)* q 6 mo Chirurgie Goséreline 3.6 mg/28 days Endocrine blockade in premenopausal women is known to cause a decrease in bone mineral density (BMD) BMD loss can lead to serious skeletal complications ZOMETA has been demonstrated to prevent BMD loss in postmenopausal women and in men receiving androgen-deprivation therapy The Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group has initiated a trial to determine if ZOMETA can prevent BMD loss caused by adjuvant hormone therapy in premenopausal patients with estrogen and/or progesterone receptor-positive breast cancer being treated with adjuvant hormone therapy Planned enrollment is 1,250 patients Treatment regimen Goserelin (3.6 mg/28 days + tamoxifen 20 mg/day) + placebo Goserelin (3.6 mg/28 days + tamoxifen 20 mg/day) +ZOMETA (4 mg) every 6 mo Anastrozole (1 mg/day) + placebo Anastrozole (1 mg/day) + ZOMETA (4 mg) every 6 mo BMD will be followed for 3 years with bone mineral density measurements by standardized densitometry Lumbar spine and trochanter densitometry changes will be recorded Anastrozole Baseline DMO 6 mois DMO 3 years DMO finale Gnant M, et al. J Clin Oncol. 2006.

VARIATIONS DE LA DMO LOMBAIRE Tam + Zol Anastrozole + Zol T score rachis lombaire Tamoxifen P < .0001 Anastrozole Mois

ETUDE SABRE SABRE (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate) 12-Month Analysis Percentage change in BMD 5 p = 0.0001* Lumbar spine 4 Total hip p < 0.0001* 3 p = 0.0112* Estimated % change in BMD from baseline to 12 months 2 p = 0.4918* 1 p = 0.3511* -1 p < 0.0020* -2 Treatment: Dans cette étude, les auteurs ont évalué les effets du risédronate (R) sur la DMO et le remodelage osseux chez les femmes ménopausées ayant un cancer du sein récent à récepteurs hormonaux positifs et traitées par anastrozole (A). Les patientes ont été stratifiées selon leur niveau de risque de fracture en début d’étude en fonction des T-scores au rachis lombaire et à la hanche. Les patientes à haut risque (H) [T-score < -2 au rachis ou à la hanche ou celles considérées à haut risque par l’investigateur] ont reçu 1 mg de A par jour et 35 mg de R per os par semaine. Les patientes à risque modéré (M) [T-score < -1 pour le rachis ou la hanche mais  -2 pour les deux] ont été randomisées en double insu pour recevoir A plus soit R, soit un placebo (P). Les patientes à faible risque (L) [T-scores  -1 aux deux sites] ont reçu uniquement A. Toutes les patientes ont reçu du calcium et de la vitamine D. Le remodelage osseux a été évalué par le fragment PINP, les phosphatases alcalines osseuses (bALP) et le CTX sérique. La DMO a augmenté significativement chez les patientes H et a diminué significativement chez les patientes L. Chez les patientes M, une différence significative a été constatée entre les groupes de traitement au rachis lombaire (p < 0,0001) et à la hanche totale (p = 0,002, analyse de covariance). Chez les patientes M, il existait une différence significative dans les variations en pourcentage des marqueurs osseux selon les groupes de traitement (A + R : CTX -43,73 ; PINP -47,46 ; ALPb -23,91 versus A + P : 5,18 ; -7,65 ; 1,61 respectivement ; p < 0,0001 pour chaque comparaison). La survenue des effets indésirables chez les patientes M a été identique quel que soit le groupe de traitement. Anastrozole alone Anastrozole + placebo Anastrozole + risedronate Anastrozole + risedronate Stratum: Lower risk Moderate risk Higher risk ASBMR 2007 - From Eastell R et al., Sheffield, United Kingdom, abstract S300, updated 25

LE DENOSUMAB Y OS CFU-M Ostéoclastes multinucléés Ostéoclaste mature RANK RANKL OPG OS Y CFU-M Ostéoclastes multinucléés Denosumab Ostéoclaste mature Ostéoblaste Facteurs de croissance Hormones Cytokines Pre-fusion des ostéoclastes Denosumab is an investigational, fully human monoclonal antibody that appears to specifically (and with high affinity) bind and neutralize Receptor Activator of Nuclear Factor kappa B ligand (RANK ligand).1 RANK ligand has been identified as the primary mediator of osteoclast formation, function, and survival. By preventing RANK Ligand from binding to its receptor, RANK, osteoclast differentiation, activation, and survival are inhibited (right side of figure).1,2 1. Bekker PJ, Holloway DL, Rasmussen AS, et al. A single-dose placebo-controlled study of denosumab, a fully human monoclonal antibody to RANKL, in postmenopausal women. J Bone Miner Res. 2004;19:1059-1066. 2. Boyle WJ, Simonet WS, Lacey DL. Osteoclast differentiation and activation. Nature. 2003;423:337-342. Adapted from Boyle WJ et al. Nature. 2003;423:337-42.

EFFET DU DENOSUMAB Ellis GK et al, JCO 2008

RECHERCHE D’UNE CAUSE D’OSTEOPOROSE SECONDAIRE 76% des femmes avec cancer du sein ont des facteurs de risque de perte osseuse autre que le traitement antihormonal ou la chimiothérapie - carence en vitamine D (30ng/ml ou 75 nmol/l) - hypercalciurie idiopathique -hyperparathyroïdie à calcémie élevée ou normale Camacho et al, JCO 2008

FORTE PREVALENCE DE L’INSUFFISANCE EN VITAMINE D Khan KJ, et al. Breast Cancer Res Treat 2010

DUREE DU TRAITEMENT ET SURVEILLANCE Si traitement: la durée du traitement est celle de l’exposition DMO en fin de traitement sinon 18 à 24 mois après le début par IAs

ANTI-AROMATASES COMPLICATIONS ARTICULAIRES Le vrai problème ... 30 % des patientes dans les études mais variables suivant les études

PREVALENCE DES FRACTURES DANS LES ESSAIS ATAC IES MA 17 inhibiteur de l’aromatase ANA TAM TAM TAMEXE TAM0 TAMLET n 3125 3116 2380 2362 2582 2575 Durée de l’essai 5,7 ans 2,4 ans 2,6 ans Douleurs articulaires (%) 35,6 29,4 3,6 5,4 16 ,6 21,3 Valeur de p ≤0,0001 ≤0,01 ≤0,001  EFFET DE CLASSE

CARACTERISTIQUES DES DOULEURS ARTICULAIRES La moitié : aggravation de douleurs persistantes Délai d’apparition 15 jours à 12 mois Possibilité de disparition des symptômes à 6 mois pour 50% des cas, et à 18 mois pour 75% des cas. Disparition à l’arrêt du traitement En pratique : Polyalgie ou « syndrome polyalgique » Douleurs inflammatoires et raideur des mains: atteinte du tissu ténosynovial en IRM (Morales, JCO 2008) Douleurs articulaires/périarticulaires mécaniques

ANTI-AROMATASES COMPLICATIONS ARTICULAIRES « Ménopausal arthritis » 58 % des femmes ménopausées depuis moins de 2 ans 28 % au delà Croft, J Rheumatol 1993 A l’arrêt de WHI 36 % des patientes (22 % placebo) Ockene et al, JAMA 2005

ANTI-AROMATASES COMPLICATIONS ARTICULAIRES Quel mécanisme ? EFFET NOCISEPTIF DES ESTROGENES Effet d’E2 sur les fibres opioïdes du SNC (récepteurs hormonaux) Flores et al, Neuroscience 2003 Aromatase présente dans les cellules de la corne postérieure Evrard et al, J Comp Neurol 2000

ANTI-AROMATASES COMPLICATIONS ARTICULAIRES Quel mécanisme ? ROLE DES IMMUNOMODULATEURS DES ESTROGENES Effet des estrogènes au cours de la PR, du lupus Souris ARKO pour le gène de l’aromatase développent un syndrome de Sjögren. Shim GJ, PNAS 2004.

ANTI-AROMATASES COMPLICATIONS ARTICULAIRES En pratique Rassurer Antalgiques - AINS Changer d’anti-aromatase ? Patienter...

INTERET DU SWITCH? 71.5% des femmes ont poursuivi leur traitement à 6 mois. 20% des femmes n’ont plus de douleurs musculosquelettiques 87.2 73.9 17.3 15.9 39.7 21 20.1 14 27.4 12.7 25 50 75 100 Anastrozole Letrozole Proportion of patients (%) Briot et al. Breast Cancer Research and Treatment 2010 (in press)

INTERET DU SWITCH? Briot et al. Breast Cancer Research and Treatment 2010 (in press)

CONCLUSION Les traitements des cancers du sein et de la prostate peuvent provoquer une ostéoporose secondaire. Lors de leur initiation la recherche de fracture prévalente, et la mesure de la densité osseuse sont utiles. L ’indication des bisphosphonates dépend de l ’évaluation du risque individuel.