Anticorps monoclonaux à usage thérapeutique et immuno-surveillance des cancers Jean-Luc Teillaud Equipe 14 « Biotechnologie des Anticorps », Centre de Recherche des Cordeliers/INSERM U.872 jean-luc.teillaud@crc.jussieu.fr

Les AcM utilisés en oncologie et dans le traitement des maladies auto-immunes/inflammatoires (FDA+EMEA+ Chine) Parmi les 27 AcM qui sont sur le marché et qui ont généré des revenus de près de quarante cinq milliards d’Euros en 2012: 10 AcM sont utilisés pour le traitement de maladies inflammatoires/auto-immunes (anti-TNFalpha (4), anti-BLyS (1), anti-CD20 (1), anti-intégrine a4 (1), anti-IL-6-R (1), anti-IL12/23 (1), anti-IL-1beta (1) 16 AcM sont utilisés en oncologie* (anti-CD20 (4), anti-HER2/neu (2), anti-EGFR (3), anti-CD52 (1), anti-CD147 (1), anti-VEGF (1), anti- Epcam (2, incluant un Ac bispécifique anti-Epcam x anti-CD3), anti-CTLA-4 (1), anti-CCR4 (1) * Le gemtuzumab (anti-CD33), un AcM couplé à l’ozogamycine a été retiré du marché en 2011. * Janvier 2013

Le nom générique des AcM à usage thérapeutique Nom Type Ex. d’anticorps xxmOmab Mouse muromonab (souris) britumomab xxXImab Chimeric rituximab (chimérique) cetuximab XXZUmab Humanized trastuzumab (humanisé) alemtuzumab XxmUmab Fully Human panitumumab (humain) adalimumab

Modes d’action des AcM à usage thérapeutique en oncologie : du ciblage des cellules tumorales …

… à la modulation de l’immuno-surveillance des tumeurs

La survie à long terme des patients cancéreux dépend du contrôle des tumeurs par l’immunité adaptative (“immuno-surveillance”) (Pagès et al., New Engl J Med, 2005; Galon et al., Science, 2006; Dieu-Nosjean et al., J. Clin. Oncol., 2008)

Modes d’action des AcM à usage thérapeutique en oncologie: du ciblage des cellules tumorales … à la modulation de l’immuno-surveillance des tumeurs (I) Induction d’une immuno-modulation par blocage de molécules membranaires impliquées dans la co-stimulation ou son contrôle (CD4, CTLA-4, PD1, PD-L1): Le cas de l’ipilimumab, un anticorps anti-CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte associated Antigen 4)

Cellule dendritique mature Cytotoxicité Phagocytose Cellule NK Macrophage Cellules tumorales IFN-γ Cellule Dendritique immature Ag présentation Cellule dendritique mature Cellules T CD4+ et CD8+ mémoire T CD4+ Cellule B ? T CD8+ Inhibition de l’activation IFN-α/β Cellules tumorales Cytotoxicité Th1 Signaux de danger (HMGB-1…) Phagocytose des débris Activation CD28 B7.2 (CD86) PD1 CTLA-4 B7.1 (CD80) PD-L1

Utilisation de l’ipilimumab pour le traitement du mélanome métastatique: ciblage de CTLA-4 CTLA-4 (Cytotoxic T Lymphocyte Antigen 4) (P. Golstein, CIML, Marseille) (J. Immunol., 1991, 147, 1037) Molécule induite à la surface des lymphocytes T CD4+ activés, inhibant leur activité. CTLA4 est un puissant inhibiteur de la réponse T anti-tumorale

Utilisation de l’ipilimumab pour le traitement du mélanome métastatique : ciblage de CTLA-4 Ipilimumab (MDX-010) : AcM (IgG1 humaine) anti-CTLA-4: fixation au domaine extracellulaire de CTLA4 Mode d’action : bloque l’interaction de CTLA-4 avec les molécules CD80 et CD86 présentes sur les cellules dendritiques, permettant ainsi leur interaction avec la molécule CD28 exprimée sur les lymphocytes T CD4+ et participant à l’activation de la réponse anti-tumorale de ceux-ci. => Inhiber l’inhibition de la réponse immunitaire anti-tumorale!

Utilisation de l’ipilimumab pour le traitement du mélanome métastatique: ciblage de CTLA4 Indications : Traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) chez les patient adultes ayant reçu un traitement en situation métastatique.

Utilisation de l’ipilimumab pour le traitement du mélanome métastatique : un progrès thérapeutique mineur (HAS) I L’ipilimumab ± peptide vaccinal (gp100) améliore la survie globale de patients ayant un mélanome métastatique (préalablement traité) Evénements indésirables: liés à une activité accrue et excessive de l’immunité des patients (dermatite, hépatite, hypophysite, diarrhée/colite) Arrêt du traitement chez 10% des patients

Modes d’action des AcM à usage thérapeutique en oncologie: du ciblage des cellules tumorales … à la modulation de l’immuno-surveillance des tumeurs (II) Induction d’une réponse immune adaptative cellulaire à long-terme? Le cas des anticorps anti-HER2/neu et anti-CD20

Cellule dendritique mature ADCC / Phagocytose Cellule NK Macrophage Cellules tumorales IFN-γ Cellule dendritique Immature Présentation Ag Cellule dendritique mature Cellules T CD4+ et CD8+ mémoire RFcγ Cellule T CD4+ IL-2 Cellule B ? T CD8+ Activation IFN-α/β Cellules tumorales Cytotoxicité Th1 Signaux de danger (HMGB-1…) Capture des complexes immuns

Induction d’une réponse immune adaptative cellulaire à long-terme : le cas des AcM anti-HER2/neu et anti-CD20 Cancer Cell, 2010, 68: 160-70 The Therapeutic Effect of Anti-HER2/neu Antibody Depends on Both Innate and Adaptive Immunity SaeGwang Park, Zhujun Jiang, Eric D. Mortenson, Liufu Deng, Olga Radkevich-Brown, Xuanming Yang, Husain Sattar, Yang Wang, Nicholas K. Brown, Mark Greene, Yang Liu, Jie Tang, Shengdian Wang and Yang-Xin Fu BLOOD, 2010, 116: 926-34 Long-lasting antitumor protection by anti-CD20 antibody through cellular immune response Riad Abès, Emmanuelle Gélizé, Wolf Herman Fridman, and Jean-Luc Teillaud

Induction d’une réponse immune adaptative cellulaire à long terme : le cas des AcM anti-HER2/neu HER2/neu (ErbB2) : molécule de la famille ErbB, formant des hétérodimères avec les autres membres (ErbB3…), impliqués dans la prolifération cellulaire, et dont la surexpression dans 20-30% des cancers du sein est associée avec une survie réduite Trastuzumab : AcM (IgG1 humanisée) anti-HER2/neu : fixation au domaine extracellulaire juxta-membranaire de HER2/neu Indications : 1. Cancer du sein métastatique HER2++ (en association avec la chimiothérapie ou en monothérapie chez les patients en échec à la chimio- ou l’hormonothérapie). 2. Adénocarcinome métastatique de l’estomac HER2++ (en association avec la chimiothérapie) Modes d’action : 1. Inhibition partielle de la croissance des cellules tumorales (réduction de la cycline E). 2. Inhibition de la réparation de l’ADN. => chimio-sensibilisation. 3. Cytotoxicité cellulaire dépendante d’anticorps (ADCC) via les récepteurs pour la région Fc (RFcg)

L’immunité adaptative est essentielle Induction d’une réponse immune adaptative cellulaire à long-terme : le cas des AcM anti-HER2/neu Après traitement, une infiltration intra-tumorale accrue de leucocytes est observée chez les patients montrant une rémission partielle ou complète L’immunité adaptative est essentielle pour observer l’effet anti-tumoral du trastuzumab* * Rag KO = pas de cellules B et T

Induction d’une réponse immune adaptative cellulaire à long-terme : le cas des AcM anti-CD20 CD20 : molécule à 4 domaines transmembranaires exprimé sur les lymphocytes B (pré-B, matures) (non exprimée sur les plasmocytes et les lymphocytes pro-B) Rituximab : AcM (IgG1 chimérique) anti-CD20: fixation à une boucle extracellulaire juxta-membranaire de CD20 2de gébération: GA101, ofatumumab, ublituximab…) Indications : 1. Lymphome Non Hodgkinien (LNH) CD20+ (Lymphome Folliculaire, LF, Grade III ou IV), LNH agressif diffus à grandes cellules, et Leucémie Lymphoïde Chronique B (LLC-B), en association avec la chimiothérapie ou en monothérapie chez les patients LF en échec à la chimio. 2. Polyarthrite Rhumatoïde (PR) en association avec le MTX. Effets indésirables : 4% étude PRIMA (n=1009 patients). Les plus fréquents: infection (bronchite); neutropénie; tumeur secondaire (carcinome baso-cellulaire)

Induction d’une réponse immune adaptative cellulaire à long-terme : le cas des AcM anti-CD20* Modes d’action : 1. Induction de l’apoptose des cellules tumorales. 2. Activation de la voie classique du complément (C1q). 3. Cytotoxicité cellulaire dépendante d’anticorps (ADCC) et phagocytose via les récepteurs pour la région Fc (RFcg) (réponse clinique dépendante du polymorphisme du RFcgIIIa). Les RFcg sont exprimés sur les cellules présentatrices d’antigènes (CPA) (cellules dendritiques, macrophages, lymphocytes B) qui permettent le recrutement et l’activation des lymphocytes T Le traitement par anti-CD20 peut-il induire une réponse immune adaptative cellulaire à long terme? * www.has-sante.fr/portail/jcms/c_1285006/mabthera-ct12242

Survie à long terme de souris porteuses de tumeurs CD20+ traitées par AcM anti-CD20 et ré-injectées avec des cellules tumorales sans traitement additionnel Souris non traitées Souris traitées (anti-CD20) % Survie globale Temps (jours) P < 0,0001 n=14/17 n=0/8 Ré-injection cellules tumorales J70 70 90 110 130 150 n=5/7 n=0/7 Injection des cellules tumorales J0 Cellules wt CD20- AcM anti-CD20 Réinjection cellules tumorales Thérapie initiale

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