La morphine Caractéristiques Douleur et cancer La morphine Caractéristiques Tous les droits d’auteurs sont réservés à l’Institut UPSA de la douleur. Toute modification est interdite. Toute reproduction ou utilisation est limitée aux formations des professionnels de santé. Les auteurs et les coordinateurs déclinent toute responsabilité directe ou indirecte dans l’usage pouvant être fait de cet outil.

Contre-indications communes aux opioïdes Insuffisance respiratoire décompensée Insuffisance hépatique sévère Association avec les antalgiques contenant de la buprénorphine, de la nalbuphine ou de la pentazocine Allaitement

Gérer les effets indésirables(3-5) Principales actions des récepteurs opioïdes µ : antalgie, dépression respiratoire, sédation, constipation, euphorie, myosis, tolérance, prurit, nausées, vomissement, rétention urinaire, …  : antalgie, dépression respiratoire, nausées et vomissement, tolérance, prurit  : antalgie, sédation, myosis, peu de tolérance  : dysphorie, hallucinations Gérer les effets indésirables Les récepteurs opioïdes sont largement distribués dans le corps humain, aussi bien au niveau spinal et supra spinal qu’au niveau périphérique. En dehors de l’antalgie, leurs fonctions sont multiples : modulation de la fréquence respiratoire, inhibition du péristaltisme intestinal, régulation de l’humeur, tonicité vésicale, activation de la trigger zone responsable des nausées et vomissement, … Les opioïdes agonistes purs se fixent préférentiellement sur les récepteurs Mu et Delta sans pour autant être sélectifs. Ainsi, il est impossible d’avoir une efficacité antalgique sans provoquer de constipation. Par contre, d’autres effets indésirables comme les nausées et vomissements sont très variables d’un patient à l’autre.

Gérer les effets indésirables(3-5) Principales actions des récepteurs opioïdes µ : antalgie, dépression respiratoire, sédation, constipation, euphorie, myosis, tolérance, prurit, nausées, vomissement, rétention urinaire, …  : antalgie, dépression respiratoire, nausées et vomissement, tolérance, prurit  : antalgie, sédation, myosis, peu de tolérance  : dysphorie, hallucinations Chaque type de récepteur se subdivise en sous-types (µ1, µ2, µ3, 1, 2, etc...) Cette diversité expliquerait qu’il n’existe pas de résistance croisée entre les différents opioïdes de palier III (cf rotation des opioïdes) Gérer les effets indésirables Chaque famille de récepteurs se divise en sous-types. On peut y trouver un début d’explication concernant deux constats : Les opioïdes agonistes forts n’ont pas la même incidence ni la même fréquence en termes d’effets indésirables. Il n’existe pas de résistance croisée entre opioïdes ; on peut donc changer d’opioïde agoniste en cas de résistance ou d’effets indésirables ingérables.

Gérer les effets indésirables(3-5) Constipation Doit être traitée systématiquement et de façon prophylactique Gérer les effets indésirables La constipation Elle est systématique au bout de trois jours de traitement. Elle n’est pas dose dépendante et ne cède pas dans le temps. Prévisible, elle doit systématiquement être prévenue par une co-prescription de laxatif. Les patients fragiles ou prédisposés comme les patients âgés doivent régulièrement être suivis pour éviter un fécalome. Avant de mettre en route le traitement opioïde, il est impératif de s’assurer de l’absence de syndrome occlusif.

Gérer les effets indésirables(3-5) Constipation Doit être traitée systématiquement et de façon prophylactique Nausées / vomissements Surtout en début de traitement (+/- 1/3 des patients) Gérer les effets indésirables Les nausées et vomissements Ils peuvent apparaître principalement en début de traitement, chez 1/3 des patient environ. En général, ces événements indésirables cèdent rapidement dans les premiers jours du traitement, avec ou sans antiémétique. Mais l’apparition tardive de nausées et/ou de vomissements chez un patients préalablement bien stabilisé doit faire rechercher des signes d’occlusion intestinale ou des troubles métaboliques.

Gérer les effets indésirables(3-5) Constipation Doit être traitée systématiquement et de façon prophylactique Nausées / vomissements Surtout en début de traitement (+/- 1/3 des patients) Sédation Réparation d’une dette de sommeil Premier signe de surdosage (traitement curatif efficace ou co-prescription synergique) Gérer les effets indésirables La sédation Face à une douleur intense et insomniante, un patient peut parfois attendre des jours ou des semaines. Dans ce cadre, une antalgie efficace va se traduire d’abord par la réparation de la dette de sommeil. Mais la sédation comme la confusion peut apparaître tardivement, notamment après un traitement efficace. Ce signe nécessite alors une réévaluation de la douleur et une rectification des dosages de l’opioïde. Les co-prescriptions d’anticonvulsivant ou d’ADT peuvent également potentialiser l’effet des opioïdes et nécessiter une correction posologique.

Gérer les effets indésirables(3-5) Dépression respiratoire : Exceptionnelle chez le patient algique Effet dose dépendant antagonisé par la douleur et la naloxone Gérer les effets indésirables La dépression respiratoire : C’est sûrement l’effet le plus craint par les médecins, alors que les patients ont plus peur de la dépendance et de l'image de toxicomanie associée à la morphine. La dépression respiratoire est un effet dose dépendant antagonisé par la douleur et la naloxone. Particulièrement rare avec les formes orales de morphine, la dépression respiratoire ne peut apparaître qu’à la suite d’un surdosage dont les premières manifestations sont une sédation anormale. Surveiller l’apparition d’une somnolence chez un patient préalablement équilibré est le meilleur moyen d’éviter la dépression respiratoire. Les opioïdes utilisés en IV peuvent donner plus facilement des dépressions respiratoires et nécessitent donc d’être titrés en milieu hospitalier. L’utilisation de la morphine par voie spinale peut également être responsable de dépression respiratoire, mais qui survient tardivement par rapport au moment de l’injection.

Gérer les effets indésirables(3-5) Dépression respiratoire : Exceptionnelle chez le patient algique Effet dose dépendant antagonisé par la douleur et la naloxone Confusion et/ou délire : Effet rare et passager Eliminer les autres causes possibles Gérer les effets indésirables La confusion et le délire : Il s’agit d’une complication qui intervient en début de traitement, en particulier chez les personnes âgées. Cet effet indésirable est le plus souvent passager et cède en quelques jours. Il peut s’agir également du résultat d’une accumulation de métabolites suite à l’administration de morphine au long cours ; en cas de persistance, il faut éliminer d’autres causes comme un sepsis, un désordre métabolique, une déshydratation ou une localisation tumorale centrale avant d’envisager un changement d’opioïde.

Gérer les effets indésirables(3-5) Dépression respiratoire : Exceptionnelle chez le patient algique Effet dose dépendant antagonisé par la douleur et la naloxone Confusion et/ou délire : Effet rare et passager Eliminer les autres causes possibles Myosis Marqueur d’imprégnation Gérer les effets indésirables Le myosis Ce n’est pas vraiment un effet indésirable ; il est cependant systématique et dose-dépendant. Il peut donc servir de marqueur d’imprégnation chez les patients non communiquant ou dans le coma.

Gérer les effets indésirables(3-5) Rétention urinaire Due : à l’augmentation du tonus des fibres circulaires du sphincter vésical à la diminution de l’activité et de la tonicité des fibres longitudinales Concerne surtout les voies péridurales et intrathécales Surveillance des patients souffrant d’un adénome prostatique Gérer les effets indésirables La rétention urinaire : Rare par voie orale, la rétention urinaire peut apparaître surtout quand la morphine est prise par voie péridurale ou intrathécale. Les morphiniques augmentent le tonus des fibres circulaires du sphincter vésical et diminuent l’activité et la tonicité des fibres longitudinales. Les patients présentant un adénome de la prostate doivent être surveillés.

Gérer les effets indésirables(3-5) Rétention urinaire Due : à l’augmentation du tonus des fibres circulaires du sphincter vésical à la diminution de l’activité et de la tonicité des fibres longitudinales Concerne surtout les voies péridurales et intrathécales Surveillance des patients souffrant d’un adénome prostatique Prurit Lié à une histamino-libération Gérer les effets indésirables Le prurit Phénomène rare et en général spontanément réversible, un prurit due à une histaminolibération peut apparaître. Les antihistaminiques sont efficaces s’il y a lieu de les utiliser.

Gérer les effets indésirables(3-5) Rétention urinaire Due : à l’augmentation du tonus des fibres circulaires du sphincter vésical à la diminution de l’activité et de la tonicité des fibres longitudinales Concerne surtout les voies péridurales et intrathécales Surveillance des patients souffrant d’un adénome prostatique Prurit Lié à une histaminolibération Myoclonies / hallucinations Peuvent être le signe d’une intolérance vraie Gérer les effets indésirables Myoclonies et/ou hallucinations Lorsque ces effets indésirables très rares ne cèdent pas spontanément, ils peuvent être le signe d’une intolérance vraie nécessitant un changement d’opioïdes.

Gérer les effets indésirables(3-5) Tolérance / accoutumance Nécessité d’augmenter les doses pour un même effet antalgique Difficile à mettre en évidence dans les douleurs instables et évolutives (ex : douleur cancéreuse) « L’augmentation des doses, même si celles-ci sont élevées, ne relève pas le plus souvent d’un processus d’accoutumance (RCP) » Gérer les effets indésirables La tolérance : Elle se manifeste par la nécessité d’augmenter les doses de morphine pour obtenir le même effet antalgique. Ce phénomène est assez rare et difficile à démontrer : en effet, dans les pathologies évolutives comme le cancer, par exemple, la nécessité d’augmentation des posologies est en général liée à l’évolution de la maladie et à l’augmentation de l’intensité de la douleur. Toutefois, il peut arriver que sur une douleur stable, suite à un traitement au long cours, on observe une moindre réponse à la même posologie chez certains patients. Cela peut nécessiter de changer d’opioïde.

Gérer les effets indésirables(3-5) Tolérance / accoutumance Nécessité d’augmenter les doses pour un même effet antalgique Difficile à mettre en évidence dans les douleurs instables et évolutives (ex : douleur cancéreuse) « L’augmentation des doses, même si celles-ci sont élevées, ne relève pas le plus souvent d’un processus d’accoutumance (RCP) » Dépendance physique Suite à un traitement au long cours, l’arrêt doit être progressif pour éviter un syndrome de sevrage Gérer les effets indésirables La dépendance physique Elle ne peut survenir qu’à la suite d’un traitement au long cours et d’un arrêt brutal de la thérapeutique. Tout traitement opioïde long doit être arrêtée progressivement, avec les règles similaires à celles qui président à l’instauration du traitement et à l’adaptation des doses.

Gérer les effets indésirables(3-5) Tolérance / accoutumance Nécessité d’augmenter les doses pour un même effet antalgique Difficile à mettre en évidence dans les douleurs instables et évolutives (ex : douleur cancéreuse) « L’augmentation des doses, même si celles-ci sont élevées, ne relève pas le plus souvent d’un processus d’accoutumance (RCP) » Dépendance physique Suite à un traitement au long cours, l’arrêt doit être progressif pour éviter un syndrome de sevrage Dépendance psychique N’existe pas dans un contexte algique Gérer les effets indésirables La dépendance psychique : Elle n’existe pas chez le patient algique non toxicomane. Le mésusage des opioïdes consiste en la recherche des seuls effets psychodysleptiques. En cas de douleur intense, la sensation de bien-être est le résultat du soulagement et rien d’autre.

Grossesse et allaitement (RCP) Dans les conditions normales d’utilisation, la morphine peut être prise, si besoin, pendant la grossesse Allaitement Contre-indiqué Grossesse et allaitement Grossesse Aucun effet malformatif ou foetotoxique n’a été observé chez les nouveaux nés ayant été exposés à la morphine durant la grossesse. La morphine peut être donc utilisée durant cette période. La fonction respiratoire du nouveau né ainsi que l’apparition de signes révélateurs d’un syndrome de sevrage devront être observés. Des posologies élevées, même en traitement bref, juste avant ou pendant l’accouchement sont susceptibles d’entraîner une dépression respiratoire chez le nouveau-né. Par ailleurs, en fin de grossesse, la prise chronique de morphine pr la mère, quelle que soit la dose, peut être à l’origine d’un syndrome de sevrage chez le nouveau-né. Dans ces conditions d’utilisation, une surveillance néonatale devra être envisagée. Sous réserve de ces précautions, la morphine peut être donc tout à fait prescrite si besoin au cours de la grossesse. Allaitement Les morphiniques passant dans le lait maternel, l’allaitement est contre-indiqué.

Pharmacocinétique (RCP) Cmax 45 mn à 1h (formes LI) 2 à 4 h (formes LP) Absorption Effet de premier passage hépatique : 50% Biodisponibilité versus voie sous-cutanée : 50% Biodisponibilité versus voie intraveineuse : 30% Distribution Liaison aux protéines plasmatiques : 30% Pharmacocinétique

Pharmacocinétique (RCP) Métabolisation Dérivés glucuronoconjugués Le 6-glucuronide est un métabolite environ 50 fois plus actif que la substance mère Déméthylation autre métabolite actif, la normorphine Elimination Essentiellement urinaire Elimination fécale < 10% Pharmacocinétique