Pathophysiologie de la maladie veino-occlusive Module 2 Pathophysiologie de la maladie veino-occlusive

Objectifs pédagogiques Connaître la cause de la MVO Connaître la séquence des étapes de la pathophysiologie de la MVO Reconnaître le critère d’évaluation pathophysiologique de la MVO MVO, maladie veino-occlusive

Complications précoces de la GCSH: syndromes vasculaires endothéliaux Il est proposé que durant la GCSH, les cellules endothéliales qui tapissent les vaisseaux sanguins sont activées par : Le protocole de conditionnement Les cytokines produites par les tissus lésés Les produits microbiens transloqués à travers les barrières des muqueuses Le processus de prise de greffe L’activation intense et soutenue des cellules endothéliales entraîne une lésion cellulaire Il a été postulé que l’alloréactivité joue un rôle dans cette lésion et activation Ce qui explique la plus grande incidence de ces complications après la greffe allogénique Carreras E & Diaz-Ricart M. Bone Marrow Transplant 2011;46:1495–1502

Complications précoces de la GCSH: syndromes vasculaires endothéliaux Syndrome de défaillance multiviscérale DAH ES IPS CLS ES TAM MVO TAM TAM Défaillance viscérale Dysfonctionnement endothélial (pathologique) Le phénotype endothélial représente clairement un handicap pour l’hôte (obstruction du flux capillaire, agrégats liés à la fibrine, adhésion des plaquettes et des leucocytes, apoptose endothéliale) Activation endothéliale (physiologique) État pro-coagulant Réponse inflammatoire Augmentation de la perméabilité Vasoconstriction Conditionnement G-CSF CNI LPS/infections Prise de greffe Alloréactivité Greffe de cellules souches hématopoïétiques CLS, syndrome de fuite capillaire; CNI, inhibiteurs de la calcineurine ; DAH, hémorragie alvéolaire diffuse ; ES, syndrome de la prise de greffe ; GCSF, facteur stimulant la formation et le développement de colonies de granuocytes; GCSH ; greffe de cellules souches hématopoïétiques ; IPS, syndrome de pneumonie idiopathique ; LPS, lipopolysaccharide; TAM, micro-angiopathie associée à la greffe ; MVO, maladie veino-occlusive Carreras E & Diaz-Ricart M. Bone Marrow Transplant 2011;46:1495–1502

Maladie veino-occlusive La MVO, également appelée syndrome d’obstruction sinusoïdale, est une complication potentiellement mortelle de la GCSH Les protocoles de conditionnement administrés avant une GCSH entraînent la production de métabolites toxiques par les hépatocytes du foie Ces métabolites déclenchent l’activation, la lésion et l’inflammation des cellules endothéliales qui tapissent les sinusoïdes Les sinusoïdes sont de petits vaisseaux sanguins ressemblant à des capillaires qui se trouvent dans le foie Cela mène à terme à la MVO caractérisée par Augmentation de la thrombose et diminution de la fibrinolyse Lésion et rétrécissement sinusoïdal Inflammation Coupe histologique du foie observée au microscope. Les vaisseaux sanguins sont montrés en rouge, les noyaux cellulaires en bleu, le cytoplasme en rose Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136

Cellules endothéliales sinusoïdales La toxicité cellulaire induite par la chimiothérapie endommage la paroi des sinusoïdes hépatiques Les agents chimiothérapeutiques utilisés dans les protocoles de conditionnement pour la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) sont métabolisés dans le foie. Des métabolites toxiques sont libérés par les hépatocytes, ce qui cause une lésion et l’activation des cellules endothéliales sinusoïdales (CES), qui tapissent les sinusoïdes. Ces événements peuvent être déclenchés dès l’administration du protocole de conditionnement. Bibliographie Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136 Cellules endothéliales sinusoïdales Érythrocytes Métabolites toxiques Plaquettes Les métabolites toxiques induits par le protocole de conditionnement de la GCSH endommagent et activent les cellules endothéliales sinusoïdales Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136

Cellules endothéliales sinusoïdales L’activation des cellules endothéliales sinusoïdales peut déclencher de nombreuses réactions qui entraînent une inflammation et le rétrécissement des sinusoïdes Les cellules épithéliales sinusoïdales activées libèrent des cytokines inflammatoires, des molécules d'adhérence et l’héparanase. L’action de ces facteurs provoque le regroupement des cellules endothéliales et la formation d'espacements entre les cellules. Les globules rouges, les globules blancs et d’autres débris cellulaires sortent par ces espacements dans l’espace de Disse, l’espace périsinusoïdal situé entre l’endothélium et les hépatocytes. Cette accumulation de cellules et de débris dans cet espace entraîne un rétrécissement des sinusoïdes. Les cellules endothéliales peuvent se désagréger et se créer une embolie en aval. Bibliographie Carreras E et al. Biol Blood Marrow Transplant 2011;17:1713–1720 Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136 Érythrocytes Cytokines Cytokines Cellules endothéliales sinusoïdales Héparanase Molécules d'adhérence Plaquettes L’accumulation des cellules et des débris dans l’espace de Disse, l’espace périsinusoïdal situé entre l’endothélium et les hépatocytes, entraîne un rétrécissement des sinusoïdes Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136

La MVO se caractérise par une augmentation de la formation de caillots et une réduction de la désintégration des caillots L’augmentation de l’expression du facteur tissulaire (FT) et de l’inhibiteur de l'activateur du plasminogène -1 (PAI-1) provoque une augmentation de la formation de caillots et une diminution de la désintégration des caillots. Cela contribue au dépôt de fibrine, à la formation de caillots et au rétrécissement des sinusoïdes. Cela peut entraîner à terme l’obstruction des sinusoïdes. L’image montre la pathophysiologie de la MVO. Les cellules endothéliales se sont regroupées, entraînant la formation d'espacements et certaines cellules se sont désagrégées dans la circulation. Le sinusoïde est rétréci du fait de l’accumulation de cellules dans l’espace de Disse. La formation de caillots aux sites des lésions endothéliales ont provoqué l’obstruction des sinusoïdes. Bibliographie Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136 Érythrocytes Cytokines Fibrine Héparanase Molécules d'adhérence Facteur tissulaire PAI-1 Plaquettes Le rétrécissement des sinusoïdes, les cellules endothéliales embolisées et l’augmentation de la formation de caillots mène au critère d'évaluation de la MVO, à savoir l’obstruction des sinusoïdes PAI-1,inhibiteur de l'activateur du plasminogène-1; TF, facteur tissulaire Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136

Pathophysiologie de la MVO Déclenchement de nombreuses voies Inflammation Structure cytosquelettique Rétrécissement sinusoïdal Lésions endothéliales et des hépatocytes MVO Activation et lésion dues aux dommages induits par le protocole de conditionnement. Les lésions sont à la fois dirigées et induites par les cytokines telles que : TNF-α, IL-1b, IL-6 Augmentation de l’expression des molécules d’adhérence ICAM-1 et VCAM-1 à la surface des cellules endothéliales Activation des leukocytes qui libèrent des cytokines inflammatoires supplémentaires Digestion de la matrice extracellulaire Le facteur déclenchant initial de la MVO est l’activation et la lésion des cellules endothéliales en raison des métabolites toxiques induits par le protocole de conditionnement de la GCSH1 Les médiateurs inflammatoires comme les cytokines et les chimiokines sont libérés avec l’enzyme héparanase, qui résorbe la matrice extracellulaire1 Le regroupement des cellules endothéliales permet aux globules rouges, aux globules blancs et aux autres débris de s’accumuler dans l’espace de Disse, ce qui entraîne le rétrécissement sinusoïdal Les cellules endothéliales se désagrégent et vont créer une embolie en aval, contribuant encore davantage au rétrécissement1 L’état procoagulant et hypofibrinolytique est également caractéristique de la MVO1 Ceci peut entraîner l’obstruction complète des sinusoïdes hépatiques. Dans les cas sévères, cela peut entraîner une défaillance multiviscérale et le décès1-3 Bibliographie Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136 Bearman SI. Blood 1995;85:3005–3020 Coppell JA et al. Blood Rev 2003;17:63–70 Hypotension portale Obstruction du flux veineux hépatique sortant ICAM, molécule d’adhérence intracellulaire ; IL, interleukine ; TNF, facteur nécrosant des tumeurs ; VCAM, protéine d’adhérence cellulaire vasculaire Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136; Coppell JA et al. Blood Rev 2003;17:63–70

Résumé de la pathophysiologie de la MVO Le protocole de conditionnement administré avant une GCSH augmente l’activation des cellules endothéliales, ce qui provoque une lésion des CES et des hépatocytes L’accumulation de cellules dans l’espace de Disse (espace périsinusoïdal), l’augmentation de l’inflammation et la formation de caillots entraînent le rétrécissement des sinusoïdes Ce qui provoque la MVO, caractérisée par le blocage des sinusoïdes, l'hypotension portale, et la diminution du flux veineux hépatique sortant CES, cellules endothéliales sinusoïdales

Questions d’auto-évaluation Quel est l'organe principal touché par la MVO ? La MVO touche le foie

Questions d’auto-évaluation Quel sous-produit du conditionnement de la GCSH provoque une lésion des cellules endothéliales sinusoïdales et des hépatocytes ? Les métabolites toxiques induits par les protocoles de conditionnement de la GCSH endommagent l’endothélium sinusoïdal et les hépatocytes

Questions d’auto-évaluation Lequel des éléments suivants n’est pas une caractéristique de la pathophysiologie de la MVO ? Augmentation de la formation de caillots Diminution de la désintégration des caillots Expansion des sinusoïdes Inflammation L’expansion des sinusoïdes n’est pas une caractéristique de la MVO. Au contraire, les sinusoïdes rétrécissent.

Questions d’auto-évaluation Qu’est-ce qui provoque l’obstruction des sinusoïdes ? Le rétrécissement des sinusoïdes associé aux caillots et à l’embolisation des cellules endothéliales bloquent les sinusoïdes