Projet d’érudition présenté par Alexandra Chabot-Parmar L’utilisation des corticostéroïdes dans le traitement des pneumonies acquises en communauté Projet d’érudition présenté par Alexandra Chabot-Parmar UMF Bordeaux-Cartierville 17 mai 2016

Plan de la présentation Introduction Objectif PICO et méthodologie Description des études Tableaux résumés Analyse des résultats Conclusion Bibliographie

Introduction La PAC est une pathologie très fréquente et morbide 600 000 hospitalisations/an aux États-Unis Taux de mortalité: 7.3% aux É-U et Canada Pneumonie  Réponse inflammatoire sévère  Défaillance organique  Décès

Introduction Corticostéroïdes ont propriétés anti-inflammatoires Via ↓ des cytokines IL-1, IL-6 et IL18. Cette diminution de la réponse inflammatoire pourrait-elle être bénéfique?

Objectif Déterminer si l'ajout de corticostéroïdes dans le traitement des pneumonies acquises en communauté permet de diminuer la durée d’hospitalisation des patients.

PICO P Patients adultes, hospitalisés pour des pneumonies acquises en communauté I Ajout de corticostéroïdes comme traitement adjuvant C Traitement antibiotique conventionnel O Durée de l’hospitalisation Issues secondaires: Effets secondaires des corticostéroïdes Vitesse de stabilisation des patients

Méthodologie MESH [Pneumonia] And [Community-Acquired Infection] And [Prednisone] 79 articles Critère d’inclusion: Essais cliniques randomisés 17 articles Critères d’exclusion: Population pédiatrique (2) Hors sujet (6) Ne répondant à la question clinique après lecture approfondie (4) 5 articles

ARTICLE 1: Efficacy of Corticosteroid in the Treatment of Community Acquired Pneumonia Requiring Hospitalization Par Katsunaka Mikami et Al. (Lung 2007) Inclusion: Patients, hospitalisés pour une PAC Exclusion: VIH ou immunosuppression Collagénose ou pneumonie interstitielle Asthme nécessitant ≥ 10 mg de prednisolone par jour MPOC Néoplasie active ICC / Cirrhose hépatique Ventilation mécanique / VPP / admission aux SI / sepsis

Katsuna et al, 2007 (Suite) Intervention: Prednisolone 40 mg IV die x 3 jours (n=15 vs 16) Résultats: non significatif Toutes les classes :11.3 vs 15.5 jrs p0,182 Classes I, II et III: 9,3 vs 9.6 jrs p0,839 Classes IV et V: 12.7 vs 21.4 jrs p0,107   Prednisolone 40 IV équivaut à 40 mg de pred PO et 6.4 de dexaméthasone IV

Katsuna et al, 2007 (Suite) Forces Issues objectives Stratification pour les facteurs de confusion Bonne randomisation Pas de biais de sélection Pas de perte au suivi Bonne validité externe Faiblesses N faible Étude ouverte

ARTICLE 2: Adjunct prednisone therapy for patients with community-acquired pneumonia : a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial Par: Claudine Angela Blum and al. (Lancet 2015) Inclusion: Patients de plus de 18 ans, hospitalisés pour une PAC Exclusion: Utilisation de drogues IV Brûlure aigüe Saignement G-I dans les 3 derniers mois Insuffisance surrénalienne connue Utilisation de 0,5 mg/kg de prednisone die pour condition médicale connue Grossesse ou allaitement Immunosuppression

Blum et al, 2015 (Suite) Intervention: Prednisone 50 mg PO die x 7 jours N= 151 vs 153 Résultats: 6,0 vs 7,0 jours HR 1,19 [1,04-1,38] p 0,012 Prednisone 50 mg PO équivaut à dexa 8 mg IV

Blum et al, 2015 (Suite) Forces Limitations Randomisation efficace Intention de traitement Issues objectives Triple aveugle Bonne validité externe Limitations Censure des patients décédés et instables après 30 jours de traitement Pertes au suivi inconnues Le triple aveugle permet de diminuer les biais d’observation et augmente par conséquent la validité interne de l’étude Le manque d’information sur les pertes au suivi peut venir diminuer la puissance de l’Étude car on a un n très faible pour les issues à long terme

ARTICLE 3 : Dexamethasone and Length of Hospital Stay in Patients with Community-Acquired Pneumonia: A Randomised, Double-Blind Placebo-Controlled Trial Par Sabine C A Meijvis et al. (Lancet 2011) Inclusion: Patients de 18 ans et plus ayant une PAC confirmée Intervention: Dexaméthasone 5mg IV pendant 4 jours (n = 392 vs 393) Résultats: 6,5 jrs [SD 5,0-9,0 ] vs 7,5 jrs [SD 5,3-11,5] P 0,048

Meijvis et al, 2011 (Suite) Forces Double insu Bonne validité externe Issues objectives Bonne randomisation Faiblesses Pertes au suivi significatives pour les issues 2res(40%) Manque de puissance Erreur type β

ARTICLE 4: Effect of corticosteroids on the clinical course of community-acquired pneumonia: a randomized controlled trial Par Fernández-Serrano S et al (Crit. Care 2011) Inclusion: PAC sévère Consolidations extensives affectant au moins deux lobes Insuffisance respiratoire (PO2/FiO2 < 300) Intervention: Bolus de 200 mg IV de méthylprednisolone Puis 20 mg QID x 3 jrs  BID x 3 jrs  DIE x 3 jrs Oméprazole aux patients recevant des stéroïdes. (n=23 vs 22) Résultats: médiane: 10 jours [SD 9-13] vs12 jours [SD 9-18] Équivaut à 250 de pred suivi de 25 mg sevré graduellement Ou plutôt dexa 40 suivi de 4 sevré graduellement Biais introduit par ajout d’oméprazoe NON SIGNifiCATIF

Fernández-Serrano et al, Crit. Care 2011 Forces Double insu Intention de traitement Issues objectives Bonne randomisation Limitations N faible (insuffisant selon leurs calculs) Validité externe limitée exclusion des > 75 ans étude limitée aux pneumonies sévères Utilisation d’oméprazole chez groupe intervention

Inclusion: Patients > 18 ans, hospitalisés pour une PAC sévère ARTICLE 5: Effects of Corticosteroids on Treatment Failure Among Hospitalized Patients With Severe Community-Acquired Pneumonia and High Inflammatory Response Torres, A. et al. JAMA 2015 Inclusion: Patients > 18 ans, hospitalisés pour une PAC sévère (classe V, avec une CRP ≥150 mg/L) Intervention: MPDN IV 0,5 mg/kg BID x 5 jours N= 61 vs 59 Résultats: différence médiane -0,5 jours [-4.6-3.6] p0,83 Équivaut à 31.5 bid de prednisone et 4 de dexamethasone

Torres et al, 2015 Forces Intention de traitement et par protocole Analyse de régression Bonne validité interne Limitations Conflit d’intérêt $ N limite Validité externe limitée Pneumonies avec index de sévérité V Conflit d’intéret: honoraire de certains chercheurs financés par des compagnies pharmaceutiques

Résultats Durée d’hospitalisation 1) Mikami et al. 2007 2) Blum et al. 2015 3) Meijvis et al. 2011 4)Fernandez et al. 2011 5) Torres et al. 2015 Non significatif Toutes les classes Moyenne: 11.3 vs 15.5 jrs p0,182    Classes I, II et III 9,3 vs 9.6 jrs p0,839 Classes IV et V 12.7 vs 21.4 jrs p0,107 6,0 vs 7,0 jours HR 1,19 [1,04-1,38] p 0,012 Médiane: 6,5 jours [SD 5,0-9,0] vs 7,5 jours [SD 5,3-11,5] P 0,048 HR ajusté pour le congé: HR 1,46 (IC 95% [1,13-1,89]) Médiane 10 jours [SD 9-13] vs 12 jours [SD 9-18] (Non-significatif) Non-Significatif Intention de traitement -0,5 jours [-4.6-3.6] p0,83 Par protocole +0,5 jours [-3.3-4.3] p0,70 Étude 5 : *taux d'échec de traitement significativement inférieur dans le groupe intervention

Résultats Vitesse de stabilisation des signes vitaux 1) Mikami et al. 2007 2) Blum et al. 2015 4)Fernandez et al. 2011 5) Torres et al. 2015 Toutes classes de pneumonies Tᵒ< 37ᵒC: moyenne = 3.4 vs 7.0 jrs, p0,015 RR<20: 4.9 vs 8.3 jrs, p0,008 Classes I, II, III Aucune différence significative Classes IV, V Tᵒ< 37ᵒC: 4.3 vs 10 jrs p0,012 RR<20: 5.3 vs 10.3 jrs, p0,001 SpO2>96%: 5.1 vs 9.3 jrs p0,026 Intention de traitement Médiane 3.0 vs 4.4 jours HR 1,33 [1,15-1,50] P < 0,0001   Par protocole Médiane 3.0 jrs vs 4.4 jours HR 1,35 [1,16-1,56] P < 0,0001 "Time to resolution of morbidity" Médiane = 5 jours [SD 2-6] vs 7 jours [SD 3-10] P 0,02 Non significatif -1 jour [-0.4-2.4] p0,38 -1 jour [0-2] p0,13 Étude 5 : *taux d'échec de traitement significativement inférieur dans le groupe intervention

Résultats Effets secondaires 1) Mikami et al. 2007 2) Blum et al. 2015 3) Meijvis et al. 2011 4)Fernandez et al. 2011 5) Torres et al. 2015 Non significatif Effets secondaires généraux: 24% vs 16% OR 1,77 (1,24-2,52) p0,002 Hyperglycémie avec insuline de novo: 19% vs 11% HR 1,99 (1,31-2,93) p0,0010 Hyperglycémies 44% vs 23% (p < 0,0001) Médication additionnelle NS (p0,57). Perforation gastrique : n=1 (NS) hyperglycémies 11 vs 7 (p0,34) Surinfection: 1 Délirium: 1 Pas de nécessité supplémentaire d’insuline à 30 jours. Pertes au suivi inconnues alors difficile à interpreter.

Analyse des résultats Méthodologie fiable Essais cliniques randomisés avec peu de biais Validité externe bonne, mais possiblement mieux applicables aux pneumonies sévères. Durée d’hospitalisation réduite d’au moins une journée Signification clinique ++ Stabilisation des SV plus rapide Permet mobilisation et diminue risque de déconditionnement Profil d’effets 2re négligeable Mais possible manque de puissance Biais introduit par administration de l’oméprazole

Conclusion L’ajout de corticostéroïdes présente des bénéfices ↓ la durée des séjours hospitaliers des patients Stabilisation plus précoce des SV Profil d’effets 2res négligeable Administration concomitante d’un IPP à considérer Possiblement plus bénéfiques dans les PAC sévères Posologie et voie d’administration optimales inconnues

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Références Mikami K, Suzuki M, Kitagawa H et al. Efficacy of corticosteroids in the treatment of community-acquired pneumonia requiring hospitalization. Lung. 2007 Sep-Oct;185(5):249-55. Blum CA, Nigro N, Briel M et al. Adjunct prednisone therapy for patients with community-acquired pneumonia: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2015 Apr 18;385(9977):1511-8. doi: 10.1016/S0140-6736(14)62447-8. Meijvis SC, Hardeman H, Remmelts HH, et al. Dexamethasone and length of hospital stay in patients with community-acquired pneumonia: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2011 Jun 11;377(9782):2023-30. doi: 10.1016/S0140-6736(11)60607-7. Fernández-Serrano S, Dorca J, Garcia-Vidal C et al. Effect of corticosteroids on the clinical course of community-acquired pneumonia: a randomized controlled trial. Crit Care. 2011 Mar 15;15(2):R96. doi: 10.1186/cc10103. Torres A, Sibila O, Ferrer M, Polverino E, et al. Effect of corticosteroids on treatment failure among hospitalized patients with severe community- acquired pneumonia and high inflammatory response: a randomized clinical trial. JAMA. 2015 Feb 17;313(7):677-86.

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