Faut-il toujours avoir peur des bactéries Faut-il toujours avoir peur des bactéries? C’est la fin des antibiotiques ? Dr Thierry Levent

1. Quelques informations pour donner une idée… Bactéries 1- Humains 0. Variable Microbes Humains Facteurs Nb sur terre 5X10 31 6x10 9 10 22 Masse (tonnes) 5X10 16 3X10 8 10 8 Temps de génération 30 mn 30 ans 5X10 5 Durée sur terre 3,5X10 9 4X10 6 10 3

Elles résistent à tout! Aux pires chaleurs Pyrolobus fumarii se reproduit à 113°C , survit jusqu’à 120°C. Aux milieux acides Ferroplasma acidarmanus s’épanouit à un PH de 1,20 et survit à un PH de 0 . Au froid Methanogenium frigidum vit à 0°C, au Groenland des bactéries ont été retrouvée vivantes à 3 kilomètres de profondeur depuis 120 000 ans. A la sécheresse 220 000 bactéries/gramme de sable saharien. Aux fortes pressions Pyrococcus yayanosii survit jusqu’à 1200 atm. (elle meure à moins de 200 atm!)

Elles jouent un rôle clé dans notre santé. Composition d’Homo sapiens : 1 cellule/10 est réellement humaine, 1,5 à 2 kg de notre poids sont des bactéries, La proportion de gènes humain est de 0,5%! La notion de microbiome = Organe à part entière, Un entérotype pour chacun: 170 espèces différentes dont un tiers est connu, 3 grands profils bactériens: Bacteroides, Ruminococcus, Prevotella, Le profil Bacteroides serait lié à un profil inflammatoire Le profil Ruminococcus, favoriserait la bonne santé, Le profil Prevotella est inconnu. Association profils bactériens –pathologies : obésité, crohn, diabète de type II. Interaction constante système immunitaire-flore intestinale.

2. Les bactéries sont armées pour nous poser des problèmes. Elles peuvent être très adhérentes… Pour déclencher une maladie, les bactéries infectieuses doivent d’abord adhérer à un tissus et pénétrer dans l’organisme . Ou produire des toxines….

Toujours plus fort: les bactéries se protègent et discutent entres-elles! Sur les surfaces, les bactéries vivent dans un biofilm qui les protège. Au sein du biofilm , s’opère un phénomène de communication entre bactéries appelé Quorum sensing.

3. La résistance, c’est génétique et c’est pas d’aujourd’hui! Des gènes de résistance aux antibiotiques datant de 30 000 ans ont été retrouvés dans le pergisol du Yukon en 2011.

La résistance aux ATB est codée au niveau chromosomique Gène codant pour la résistance résistance aux ATB

La résistance ça se transmet.  La transmission verticale: peu épidémique Mère Cousine Fille Gène codant pour la résistance aux ATB

Plasmide où gènes « sauteurs » Mais les bactéries ont de la ressource… Les plasmides, un morceau de chromosome diabolique! Transmission « mère-fille-cousins-cousines-voisins-voisines… » Bref ça diffuse sec! Plasmide où gènes « sauteurs »

 La transmission horizontale: très épidémique Mère Cousine Fille Autre espèce Gène codant pour la résistance aux ATB

4. Comment les bactéries résistent-elles aux antibiotiques? Imperméabilité Enzymes Cible modifiée Efflux

5. Comment sélectionne-t-on des bactéries résistantes? Antibiotiques Foyer infectieux BMR (présence normale par le jeu des mutations chromosomiques) Temps Bactérie sensible

Antibiotiques Foyer infectieux BMR Temps Bactérie sensible

Les problèmes thérapeutiques commencent Antibiotiques Les problèmes thérapeutiques commencent Foyer infectieux BMR Temps Bactérie sensible Bref vous avez compris: les ATB ça sélectionne mais ça ne crée pas les BMR.

6. Mais comment les médecins font-ils pour se mettre dans l’embarras ? Les docteurs sont trop forts!

Le médecin Mauvais diagnostic Méconnaissance des recommandations Promotion des labos Prescriptions Education médicale Accès facile aux recommandations Régulation de la promotion des labo Le médecin

Association à risques !!! Le médecin Le patient Mauvais diagnostic Méconnaissance des recommandations Promotion des labos Sévérité perçue Méconnaissance de l’impact écologique Association à risques !!! Prescriptions Demande du patient Education médicale Accès facile aux recommandations Régulation de la promotion des labo Education de la population Régulation des remboursements Le médecin Le patient

7. En plus les ATB c’est compliqué à prescrire…. ATB non indiquée ATB indiquée ? ATB plus efficace ? ATB moins toxique ? ATB moins chère ? Spectre + étroit ? Posologie correcte ? Rythme correct ? Voie d’administration correcte ? Délai d’administration correct ? Pas dans catégories citées Oui Non ATB inadéquate ATB optimale Etienne et al. JNI 08 19 19

8. Relation causale entre ATB et résistance. Relation complexe: Parallélisme entre consommation d’antibiotiques et fréquence des infections à BMR. Lors d’épidémies d’infections à BMR, les cas ont reçu habituellement significativement plus d’antibiotiques Les services qui consomment le plus d’antibiotiques ont la plus forte prévalence d’isolement de BMR Relation entre la durée d’administration d’antibiotique et le risque de colonisation et/ou d’infection par des BMR IDSA/SHEA Antimicrobial Stewardship Guideline 2007 CID

De la ville à l’hôpital: 2,22 DDJ/1000 habitant-jour Vs 28 DDJ/1000 habitant-jour en ville. 30-50% des traitements ATB inadaptés. Consommation communautaire d’ATB en 2004. Goossens H, et al. Clin Infect Dis 2007; 44:1091-5.

Prescription d’amoxicilline L’évolution inquiétante des entérobactéries. Le passif… Avant l’ère des ATB: que du bonheur (du moins pour les biens portants…). ATB Souche sauvage Amoxicilline Amox-Ac Clav C1G-C2G C3G Imipénème Aminosides FQ S Prescription d’amoxicilline

Prescription d’amox-Ac Clav 1° niveau de sélection ATB Souche sauvage Β-lactamases Bas niveau Amoxicilline Amox-Ac Clav C1G-C2G C3G Imipénème Aminosides FQ S Prescription d’amox-Ac Clav

Prescription de C3G ou FQ 2° niveau de sélection ATB Souche sauvage Β-lactamases Bas niveau Haut niveau Amoxicilline Amox-Ac Clav C1G-C2G C3G Imipénème Aminosides FQ S  Prescription de C3G ou FQ

Prescription d’imipénème 3° niveau de sélection ATB Souche sauvage Β-lactamases Bas niveau Haut niveau BLSE Amoxicilline Amox-Ac Clav C1G-C2G C3G Imipénème Aminosides FQ S  Prescription d’imipénème

RIEN Diffusion mondiale! 4° niveau de sélection Amoxicilline ATB Souche sauvage Β-lactamases Bas niveau Haut niveau BLSE Carbapénémases Amoxicilline Amox-Ac Clav C1G-C2G C3G Imipénème Aminosides FQ S  RIEN Diffusion mondiale!

9. La multi-résistance: état des lieux

9.1. E. coli devient de moins en moins sympathique E. coli: % de résistance [1] Amoxicilline Amox-Ac Clav C3G Cotrimoxazole FQ Ciprofloxacine Fosfomycine Nitrofurantoine Aminosides 45 30 2 20 10 3 5 E. Coli BLSE ATB Sensibilité Amoxicilline Amox-Ac Clav Céfoxitime Ticarcilline Ticarcilline- Ac Clav Pipéracilline Pipéracilline-Tazobactam Céfotaxime Ceftazidime Axépim Imipénème Ertapénème Amikacine Gentamicine Ciprofloxacine Lévofloxacine Fosfomycine Triméthoprime R S V [1]. Aforcopi-bio 2007 Problèmes thérapeutiques évidents

En France, ça chauffe! Prévalence des entérobactéries productrices de BLSE, données AP-HP. LE problème

Inégalités géographiques de la résistance : ex E. coli et C3G (BLSE) 9.2. Les EBLSE en Europe. Inégalités géographiques de la résistance : ex E. coli et C3G (BLSE) < 1% en 2004 4 % en 2008

Mondialisation de la résistance: dissémination de CTX-MS (EBLSE) 9.3. Les EBLSE dans le monde. Mondialisation de la résistance: dissémination de CTX-MS (EBLSE) 2001-2002 Endémie Sporadique

Endémie Sporadique

9.4. Et c’est pas fini: Les EPC!!!!!! Entérobactéries productrices de carbapénémases, Multi, voire pan-résistance car , Gène codant pour la résistance aux carbapénèmes + association fréquente à d’autres gènes codant pour la résistance à d’autres familles d’ATB, Enzymes de type KPC, IMP, VIM, NDN, OXA 48, Toutes les espèces d’entérobactéries peuvent être touchées. Diffusion mondiale

9.5. En France. Episodes impliquant des entérobactéries productrices de carbapénémase. 2004-2013

Episodes impliquant des épisodes d’EPC en par département. 2004-2013

Episodes impliquant des épisodes d’EPC en par département sans lien avec l’étranger. 2004-2013

Problèmes thérapeutiques certains Association obligatoire, Si possible synergique , La « cuisine » thérapeutique: Méropénème (forte dose et perfusion lente), colimycine, fosfomycine, tigécycline, Attente impatiente d’inhibiteurs de carbapénémase…?

10. De moins en moins de nouveaux antibiotiques. Pourquoi? Maladies chroniques = TT long donc plus rentable qu’une guérison en 10j avec des antibiotiques Nb de nouveaux antibiotiques 2009: 6 antibiotiques 67 cancérologie 33 inflammation 34 maladies chroniques

Sauvons les antibiotiques! Les antibiotiques font parties d’une classe thérapeutique qui à: Le plus grand nombre de prescripteurs. Le plus grand nombre de prescriptions. Le plus grand nombre de patients traités. Les ATB ont sauvé des millions de vies, Pour les ATB, le risque est individuel ET collectif, La résistance bactériennes aux ATB explose, Les échecs menacent la vie des patients, Pénurie de nouveaux ATB pour la prochaine décennie, Le France reste un pays très fortement consommateur d’ATB, Les ATB doivent être protégés comme les paysages ou la gastronomie!

Au secours!!!! La situation est dramatique (Jean Carlet- JNI-Tours juin 2012). Un manifeste de l’ Alliance Francophone Contre le développement des Bactéries Multi-Résistantes aux Antibiotiques (AC-2-BMR). ATB à mettre au patrimoine mondial de l’humanité. Mais: Silence poli Thématique moins sexy que….. Markus G. Dyck et al. « Polar bears in Western Hudson Bay and climate change : are warming air temperatures the « ultimate » survival controlfactor ? », Ecological Complexity, vol.4, n°3, septembre 2007.

12. Mais alors, c’est foutu? Non, il existe des pistes d’action et d’amélioration

Les antibiotiques, c’est pas automatique…. Quel impact espérer de la réduction du nombre de prescriptions en ville…? Le taux de résistance de S. pneumoniae à l’érythromycine a baissé de 24% Le taux de résistance de S. pneumoniae à la pénicilline a baissé de 17% 40,5% -24% 30,7% EARSS 2008. European Antimicrobial Resistance Surveillance System. 42 42 42

Nb de jours d’antibiotiques Nb BGN résistants Quel impact espérer de la réduction du nombre de prescriptions à l’hôpital? Nb de jours d’antibiotiques Nb BGN résistants 20 000 140 160 15 000 120 79 10 000 80 5 000 40 Avant Après 43 Gruson et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:837-43)

Rationaliser et améliorer application des protocoles et référentiels de prescription des ATB Développer et généraliser les TDR Organiser le conseil auprès des prescripteurs Développer FMC/EPP Développer l’auto-évaluation des prescriptions d’antibiotiques Surveiller la consommation d'antibiotiques Surveiller la résistance aux antibiotiques Réduire la pression de sélection globale Réduire la pression des classes d’antibiotiques les plus génératrices de résistances Contrôler la diffusion des résistances Prescription nominative et dispensation contrôlée

L’hygiène, c’est toujours d’actualité ! L’hygiène des mains: on n’a jamais fait mieux! 45 45 45

Solution hydro-alcoolique Pour qu’elle efficacité? Lavage au savon simple Lavage antiseptique Solution hydro-alcoolique Photos : Laetitia May, CH Argenteuil

Conclusion (don’t worry, be happy!) Vous avez compris qu’il y à urgence, Tout n’est pas perdu, mais…. Tout le monde doit s’y mettre rapidement, C’est toute la difficulté!