Projet Collaboratif AC33-Virologie des hépatites Prévalence et impact des mutations pré-thérapeutiques de résistance aux inhibiteurs de protéase (IP) du VHC sur la réponse à une tri-thérapie, chez les patients « répondeurs nuls » à la bi-thérapie NR_MUTJ0

Rationnel -Chez les répondeurs nuls en tri-thérapie ou ceux ayant baissé de moins de 1 log en phase de lead-in:RVS= 30-40% 1-4 Merck. FDA Antiviral Drugs Advisory Committee Meeting: boceprevir capsules (NDA 202-258) briefing document 1-Bronowicki 2012, 2-Zeuzem, 2011; 3-Foster, 2013; 4-Vierling, 2011

Résistances à baseline détectables en Sanger Bartels, JID, 2008 N=570 2% 8.6%1a 1.6%1b V23, V36, A, 39, T54, Q41, F43, R109, S138, R155, A156, D168, V170, and S489 Kuntzen, Hepatology, 2008 N=507 18.4%1a 17.6%1b V36, Q41, F43, T54, R109, I153, R155, A156, D168, V170, E176 Gaudieri, Hepatology, 2009 N=161 V36, T54, V55, Q80, R155, A156, V158, D168, V170 Vallet, AVT,2011 N=81 5% V36, Q41 F43, T54, V55 Q80, R109, R155, A156, V170, A87, R117, N174, S138 Besse, JVM, 2012 N=63 19% Pool phase 2 et 3 Vertex Bartels, J Virol, 2013 N=3347 3% 6% NS5A et 18% site actif NS5B Phase 3 BOC: V36M, T54A/S,V55A, R155K. BOC FDA N=980 4% Incivek FDA N=? 5% Phase 3 TPV: V36, T54, R155, D168

L’expérience grenobloise: mutants présents à J0 1 2 3 4 5 6 7 D0 W4 W8 W12 W16 W20 W24 follow-up Viral load (log IU/ml) bit-therapy tri-therapy T54S:89.5% Q80K:94.1% T54S:99.2% Q80K:98.8% 1 2 3 4 5 6 7 D0 W4 W6 W8 W12 W24 follow-up Viral load (log IU/ml) bi-therapy tri-therapy P33 T54S:98.5% R155K: 97% T54S:99.5% R155K: 1.6% T54S:99.3% V55A: 2% T54S:99.9% R155K: 1.5%

Objectifs Hypothèse: la présence de mutations de NS3 majoritaires à J0 pourrait avoir un impact sur la réponse en tri-thrérapie IFNPeg-RBV-IP des mauvais répondeurs à la bi-thérapie IFNPeg-RBV Objectif I: décrire la prévalence des mutations de résistance aux IP détectables en Sanger chez les patients ayant un ATCD de réponse nulle en bi-thérapie Objectif II: comparer les prévalences obtenues chez les patients atteignant la RVS en tri-thérapie et celle observée chez ceux ne l’atteignant pas

Etude rétrospective sur sérothèque Critères inclusion: Méthode Calcul d’effectif: 375 patients avec une projection de 150 RVS pour 225 non RVS Etude rétrospective sur sérothèque Critères inclusion: -ATCD de NR (<2 log S12) ou lead-in < 1log UI/ml -présence d’un sérum pré-thérapeutique -avoir été ou être en fin de ttt en tri-T TPV/BOC Exclusion: arrêts pour EI Indemnisation 20-25E/séquençage A faire: -séquençage NS3-Protéase sur échantillon pré-thérapeutique -remplissage et envoi d’un fichier GREG+ destiné à cette étude avec données démographiques cliniques et séquence interprétée

Méthode 25 laboratoires ont répondu OK sur le 1er mail Estimation inclusions: 250 patients sur 16 labos ayant répondu sur le nombre d’inclusion Calendrier: Inclusion des patients: Juillet 2013-Décembre 2013 GREG+ dédié: novembre 2013 Réalisations des analyses: Octobre 2013-Janvier 2014 Envoi des données : Février 2014 Analyse: Mars 2014-Juin 2014