ANALYSE CRITIQUE D’ARTICLE INSTITUT DU CANCER COURLANCY - REIMS CONGRES SFCP 2012 AJACCIO 11.5.2012 ANALYSE CRITIQUE D’ARTICLE BRUNO CUTULI INSTITUT DU CANCER COURLANCY - REIMS

EARLY BREAST CANCER TRIALIST COLLABORATIVE GROUP (EBCTCG) EFFECTS OF RADIOTHERAPY AFTER BREAST CONSERVING SURGERY ON 10-YEAR RECURRENCE AND 15-YEAR BREAST CANCER DEATH: META-ANALYSIS OF INDIVIDUAL PATIENT DATA FOR 10801 WOMEN IN 17 RANDOMISED TRIALS EARLY BREAST CANCER TRIALIST COLLABORATIVE GROUP (EBCTCG) LANCET 2011, 378: 1707-1726

ACTUALISATION DES META-ANALYSES REALISEES DE 1987 à 2005 CUZICK J et al CANCER TREAT REP 1987, 71: 15-29 CUZICK J et al JCO 1994, 12: 447-453 EBCTCG NEJM 1995, 333: 1444-1455 EBCTCG LANCET 2000, 355: 1757-1770 EBCTCG LANCET 2005, 366: 2087-2186

NOUVEAUTES DE CETTE NOUVELLE ANALYSE: du suivi (9 des 10 essais déjà inclus) Inclusion de 7 nouveaux essais, dont 6 incluant des patientes « à bas risque » de rechute Evaluation du risque de rechute à 10 ans en fonction de différents facteurs pronostics. Evaluation de la réduction de décès par CS à 15 ans. Stratification des analyses: pN0 / pN+; âge (< 40; 40-49; 50-59; 60-69; ≥ 70); grade (mSBR); pT; ER; TAM

REPARTITION DES ESSAIS: CATEGORIE ANNEES n DECES A] LUMPECTOMY (ORIGINAL TRIALS) 1976-86 4398 1982 45% B] SECTOR RESECTION OR QUADRANTECTOMY 1981-91 2399 708 30% C] LUMPECTOMY (LOW-RISK WOMEN) 1989-99 4004 453 11% pN pN0 7287 1801 25% pN + 1050 585 56% NP 2464 757 31% TOTAL 10801 3143 29%

EBCTCG LANCET 2005, 366: 2087-2106

EBCTCG LANCET 2005, 366: 2087-2106

RESULTATS A 10 ANS: (I) TAUX DE RECHUTE (LOCOREGIONALE OU A DISTANCE) RT + 19.3% BENEFICE ABSOLU: 15.7% RT - 35% (2 p < 0.00001) Réduction annuelle du risque de rechute de 48%

RESULTATS A 10 ANS: (II) TAUX DE MORTALITE SPECIFIQUE 21.4% BENEFICE ABSOLU: 3.8% RT - 25.2% (2 p = 0.00005) Réduction annuelle du risque de mortalité par CS de 18%

RESULTATS A 10 ANS: (III) TAUX DE MORTALITE GLOBALE 34.6% BENEFICE ABSOLU: 3% (2 p = 0.03) RT - 37.6%

RESULTATS DE LA RT SUR LE CONTRÔLE LOCAL, LA MORTALITE SPECIFIQUE ET GLOBALE Δ= 15% Δ= 3.8% Δ= 3%

LE RATIO 4:1 … In addition to reducing recurrence substantially, radiotherapy also reduced breast cancer death by a moderate amount: the 15-year absolute reduction was 3.8%, suggesting on average about one breast cancer death avoided for every four recurrence avoided by radiotherapy

IMPACT DE LA RT CHEZ LES PATIENTES pN 0 (n= 7287) 5 10 15 5 10 15

IMPACT DE LA RT CHEZ LES PATIENTES pN + (n= 1050)

IMPACT DE LA RT APRES Chirurgie Conservatrice sur le risque de rechute locorégionale ou à distance à 10 ans parmi les 7287 patientes pN0 de l’âge du grade INFLUENCE de la taille des RE

IMPACT DE LA RT A 10 ANS: (I) influence de l’âge RECHUTES % Δ=25% 2p= 0.0002 Δ=20% Δ=15% Δ=14% Δ=9% AGE

IMPACT DE LA RT A 10 ANS: (II) influence du grade tumoral RECHUTES % Δ=24% 2p < 0.00001 Δ=16% Δ=13% Δ=11% GRADE

IMPACT DE LA RT A 10 ANS: (III) influence de la taille tumorale RECHUTES % Δ=19% 2p= 0.06 Δ=16% T

IMPACT DE LA RT A 10 ANS: (IV) influence des RE RECHUTES % Δ=15% Δ=17% 2p=0.003 Δ=13% RE SANS TAM AVEC TAM

… Halving a big risk produces a bigger absolute benefit than halving a small risk… The absolute recurrence reduction produced by radiotherapy and the absolute recurrence risk remaining even with radiotherapy varied significantly with age, tumor grade, ER status and Tamoxifen use.

IMPORTANCE DE LA REDUCTION ABSOLUE DU RISQUE DE RECHUTE ET DE DECES EN FONCTION DES GROUPES: > 20% 1924 (26.4%) 10-19% 3763 (51.6%) < 10% 1600 (22%) (Estimation pour les patientes pN 0)

Pour ces trois catégories, les risques de rechute avec et sans RT sont: RECHUTES % Δ=24% Δ=13% Δ=12% NB: 7287 patientes pN0

… younger women and those with high grade tumors had substantially larger absolute recurrence risks without RT and substantially larger absolute risk reductions with RT than did older women and those with low-grade tumors…

…

RADIOTHERAPY AND SURVIVAL IN BREAST CANCER BUCHHOLZ T, LANCET 2011, 378: 1680-2 … radiotherapy leads to significant clinical benefits, with an overall 16% absolute decrease (19% vs 35%) in the risk of breast cancer recurrence and a 4% absolute decrease (21% vs 25%, p<0.0001) in the risk of dying from breast cancer.

With respect to the first issue, findings from the EBCTCG meta-analysis clearly show that patients with breast cancer have clinically relevant rates of persistent locoregional disease after conservation surgery with and without systemic treatments. The magnitude of this risk is dependent on several factors, including axillary lymph-node status, tumour size, tumour grade, age, and oestrogen-receptor (ER) status. The analysis shows that radiation is highly successful in eradication of much of this disease.

… the success of radiation in reduction of recurrence varies according to biological subtype of breast cancer. In the EBCTCG study, the proportional reduction in risk of recurrence with radiation was nearly 60% for ER-positive disease treated with tamoxifen, but only 35% for ER-negative disease.

The data from many thousands of clinical trial patients reviewed by the EBCTCG investigators continue to provide us with crucially important insights. The data reinforce the important role that radiotherapy has in management of breast cancer, and the fact that the benefits of radiation are complementary to the advances in both surgery and systemic treatment is particularly rewarding. The incremental benefits of each component of treatment contribute to the ongoing success in reduction of breast cancer mortality rates.

CONSIDERATIONS COMPLEMENTAIRES: Le bénéfice de la RT a également été démontré chez les patientes traitées par mastectomie pN + (pN1-3 et pN >3), avec un gain absolu en contrôle local de 15% à 5 ans avec et en parallèle une augmentation absolue de la survie spécifique de 4% à 15 ans (ratio 4:1)

Impact de la RT après mastectomie ∆ +18,9 % ∆ + 4,1% ∆ + 3,1% FREEDMAN CANCER 2008

Comme tous les traitements, la RT peut entraîner certaines toxicités, en particulier au niveau cardiaque et/ou pulmonaire. Toutefois, depuis une vingtaine d’années, de très importants progrès ont été réalisés: amélioration technique des appareils (accélérateurs avec collimateurs multilames/électrons) apport considérable de l’imagerie (TDM++) informatisation optimisée permettant des calculs très complexes avec des dosimétries adaptées respectant les « organes critiques »

APPAREIL DE TELECOBALT -1970 ACCELERATEUR SAGITTAIRE 1982 ACCELERATEURS DE 3ème ET 4ème GENERATION 2000 / 2010

DOSIMETRIE OPTIMISEE APRES REPERAGE SCANOGRAPHIQUE CANCER DU SEIN DOSIMETRIE OPTIMISEE APRES REPERAGE SCANOGRAPHIQUE Clip chirurgical

Les histogrammes doses/volumes permettent d’évaluer très précisément les doses délivrées au cœur et au poumon, respectant les « contraintes de doses » pré-établies

CICATRICE SEIN POUMON COEUR

RT DES CANCERS DU SEIN NOUVELLES PERSPECTIVES Afin de réduire la durée des traitements et de diminuer les délais entre chirurgie et radiothérapie dus à l’encombrement des services, de nouvelles modalités d’irradiation se sont développées depuis une quinzaine d’années, en particulier pour les patientes âgées (>70 ans) qui représentent désormais ≈ 25% de la population traitée

- l’irradiation hypofractionnée Il s’agit de : - l’irradiation hypofractionnée (après chirurgie conservatrice ou mastectomie) - l’irradiation partielle du sein (après chirurgie conservatrice pour des indications très sélectionnées) Réf : CUTULI B, FOURQUET A, Irradiation hypofractionnée dans le cancer du sein pour ou contre CANCER RADIOTHERAPIE 2011, 15 : 445-450 MANNINO M, YARNOLD J, Accelerated partial breast irradiation trials : diversity in rationale and design RADIOTHER ONCOL 2009, 91 : 16-22

OBSERVATOIRE CSI 2007-2008 REPARTITION SELON L’AGE Age médian : 58 ans 22.4% 7% 7 108 340 416 406 281 88

TAILLE HISTOLOGIQUE DES CANCERS DU SEIN OPERES (EN %) INFLUENCE DU DEPISTAGE pT1a-b pT1c pT2 pT3 ( 1cm) (1-2 cm) (2-5 cm)

ENVAHISSEMENT GANGLIONNAIRE pN (EN %) (PATIENTES OPEREES D’EMBLEE) 44.4 31.5  De 12% grâce au dépistage !

TYPE DE CHIRURGIE MAMMAIRE EN FONCTION DE L’AGE % MASTECT. CHIR. CONSERVATRICE Dépistage

CONCLUSIONS (I) Le dépistage mammographique a changé le « profil » clinico-biologique des cancers du sein. En parallèle, le vieillissement de la population s’accroît régulièrement. Le traitement conservateur peut-être appliqué à environ 75% des patientes. Cette nouvelle méta-analyse confirme que la radiothérapie mammaire a un rôle fondamental dans la réduction du risque de RL.

CONCLUSIONS (II) Les facteurs de risque de RL ont été « affinés » avec l’introduction des « profils moléculaires », en complément des facteurs de risque classiques comme l’âge, le grade, l’état des marges.

LOCAL RECURRENCE INCIDENCE Réf: ARVOLD JCO 2011, 29: 3885-91

CONCLUSIONS (III) Les futurs axes de recherche en RT mammaire incluent: La diminution, voir la disparition de la toxicité cardiaque par l’optimisation des techniques. L’amélioration des résultats pour les formes à haut risque (ex: « young boost trial ») L’identification de patientes à faible risque de RL pouvant bénéficier de modalités d’irradiation particulières (IHF/IPS)