Le bon usage des antibiotiques Prof. Pierre Tattevin Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale Commission Antibiothérapie CHU Rennes

Bonnes pratiques d’antibiothérapie - Généralités Diagnostic solide Antibiothérapie efficace Probabiliste -> Ecologie locale Documentée -> Prélèvements adaptés Minimiser les dégâts collatéraux Traitements ultérieurs Collectivités Générations futures Tolérance - Coût

Bonnes pratiques d’antibiothérapie - Généralités Diagnostic solide Antibiothérapie efficace Probabiliste -> Ecologie locale Documentée -> Prélèvements adaptés Minimiser les dégâts collatéraux Traitements ultérieurs Collectivités Générations futures Tolérance - Coût

Université du Temps Libre, Pontivy

Université du Temps Libre, Pontivy

Les résistances bactériennes une évolution permanente En Europe, 25.000 patients décèderaient chaque année d’une infection à BMR qui n’a pas pu être traitée * Aucune prescription n’est sans risque / Toute prescription d’ATB joue un rôle sur la résistance Il s’agit d’un enjeu de santé publique majeur: les résistances bactériennes sont l’affaire de tous Les antibiotiques : un bien durable qu’il faut épargner (d’après Mossialos E et al, LES-ABI Stockholm 2009)

Nouveautés en antibiothérapie Shlaes et al., CMI, 2004

Nouveaux antibiotiques Recherche et développement - ≥ 10 ans, > 1 milliard US$ - Traitements courts, longévité ‘risquée’ - ≈ 6/506 molécules en phase II et III sont des ATB 67 cancerologie 33 inflammation et douleur 34 maladies métaboliques (Boucher HW et al Clin Inf Dis 2009;48:1-12) Les perspectives de développement de nouveaux ATB sont ‘minces’

Requiem pour les antibiotiques Il faut sauver les antibiotiques Dr Margaret Chan (OMS, 2012) La médecine moderne menacée dans son ensemble (oncologie, greffes, prothèses, etc.)

I- État des lieux de la résistance 1- Mécanismes de la résistance 2- Mondialisation 3- Inégalités géographiques 4- Evolution vers la multirésistance 5- Apparition de BMR communautaires 11

1- Mécanismes de la résistance Résistances naturelles Propriété intrinsèque de la bactérie Résistances acquises modifications (mutations) ponctuelles : 10-6 à 10-9 acquisition de matériel génétique transmissible à la descendance +/- entourage sélection de bactéries résistantes résistances sur lesquelles on peut agir

1- Mécanismes de la résistance : Efflux Inactivation enzymatique Défaut de pénétration Modification de la cible

1- Mécanismes de la résistance : acquisition de matériel Susceptible Bacteria Resistant Bacteria Resistance Gene Transfer New Resistant Bacteria Mutations XX Bacteria have evolved numerous mechanisms to evade antimicrobial drugs. Chromosomal mutations are an important source of resistance to some antimicrobials. Acquisition of resistance genes or gene clusters, via conjugation, transposition, or transformation, accounts for most antimicrobial resistance among bacterial pathogens. These mechanisms also enhance the possibility of multi-drug resistance.

Les antibiotiques sélectionnent les souches résistantes 1- Mécanismes de la résistance : Sélection des bactéries résistantes Souche résistante dominante Exposition aux antibiotiques x Souche résistante rare x Once resistant strains of bacteria are present in a population, exposure to antimicrobial drugs favors their survival. Reducing antimicrobial selection pressure is one key to preventing antimicrobial resistance and preserving the utility of available drugs for as long as possible. Les antibiotiques sélectionnent les souches résistantes

2- Mondialisation de la résistance : dissémination Béta-lactamase à spectre élargi (BLSE, CTX-Ms) 2001-2002 Endémie Sporadique

2- Mondialisation de la résistance : dissémination BLSE CTX-Ms : le pire à venir ? Endémie Sporadique

EARSS 2008. European Antimicrobial Resistance Surveillance System. 3- Inégalités géographiques de la résistance : ex S. pneumoniae et pénicilline EARSS 2008. European Antimicrobial Resistance Surveillance System.

3- Inégalités géographiques de la résistance : ex K. pneumoniae et C3G EARSS 2008. European Antimicrobial Resistance Surveillance System

3- Inégalités géographiques de la résistance : ex du SARM EARSS 2008. European Antimicrobial Resistance Surveillance System

4- Emergence de BMR communautaires Hier BMR nosocomiales BMR communautaires SARM S. aureus résistants à la méticilline ERV Entérocoques résistants à la vancomycine PSDP Pneumocoques de sensibilité diminuée à la pénicilline PAMR P. aeruginosa multirésistants ABMR A. baumannii multirésistants BLSE b-lactamases à spectre étendu chez Enterobactéries 21

4- Emergence de BMR communautaires Aujourd’hui BMR nosocomiales BMR communautaires SARM S. aureus résistants à la méticilline ERV Entérocoques résistants à la vancomycine PSDP Pneumocoques de sensibilité diminuée à la pénicilline PAMR P. aeruginosa multirésistants ABMR A. baumannii multirésistants BLSE b-lactamases à spectre étendu chez Enterobactéries Les bactéries multirésistantes peuvent être responsables d’infections communautaires 22 22

5- Evolution vers la multirésistance : le cauchemar de l’été 2010 Lancet Infect Dis Sept 2010 AAC Sept 2010 Juin 2010 23

NDM: New Delhi Metallo-carbapénémases EUROPE Canada South-Korea China USA Israel Pakistan Japan Bangladesh Morocco Iraq Algeria Egypt Taiwan Hong Kong Oman India Singapore Cameroon Kenya Mauritius Australia South Africa STAR SIZE 1-5 cases 6-50 cases >50 cases 25

NDM Ireland Spain Switzerland Canada USA Morocco Algeria Egypt Cameroon South Africa Australia Mauritius Japan China South Korea Taiwan Hong Kong Singapore Oman Israel Iraq Kenya India Pakistan Bangladesh 1-5 cases 6-50 cases >50 cases STAR SIZE Ireland

March 21, 2012

Sarkozy et al., France 2010

II- État des lieux des prescriptions 1- des prescriptions trop fréquentes 2- souvent non justifiées 3- parfois inadaptées (spectre trop large)

La France, championne d’Europe Les effets collatéraux des antibiotiques La France, championne d’Europe Goossens et al., Lancet, 2005

2- Des prescriptions souvent non justifiées Dans plus de 40% des cas, les antibiotiques sont prescrits pour une maladie virale ou une angine En France en 2009, les infections respiratoires courantes, maladies virales (bronchite, rhinopharyngite et syndrome grippal), angine, otite et sinusite, ont représenté plus de 60% des prescriptions d’antibiotiques. Les seules maladies virales, pour lesquelles les antibiotiques ne sont pas utiles, représentent plus du quart des prescriptions d’antibiotiques. ESSENTIEL A RAPPELER AU PUBLIC DES JOURNALISTES Pourtant, les antibiotiques n’agissent pas sur les virus ; ils sont donc inutiles pour traiter les infections virales. Ils le sont également pour traiter des infections comme les angines virales, soit 75 à 90% des angines chez l’adulte et 60 à 75 % des angines chez l’enfant. Recommandations de bonne pratique. Antibiothérapie par voie générale en pratique courante dans les infections respiratoires hautes de l’adulte et l’enfant. Afssaps. Octobre 2005. Source : IMS HEALTH 32

Université du Temps Libre, Pontivy

Succès de la campagne ‘Les antibiotiques, c’est pas automatique’ Réduction de la consommation d’antibiotiques en France Succès de la campagne ‘Les antibiotiques, c’est pas automatique’ Source assurance maladie, rapport 2007 Université du Temps Libre, Pontivy

1- des prescriptions encore (trop) fréquentes Consommation des antibiotiques en France

Université du Temps Libre, Pontivy Source onerba, rapport 2008

3- Des prescriptions souvent inadaptées

III- Impact écologique de la prescription des antibiotiques 1- Risque écologique individuel 2- Risque écologique collectif 38

1- Risque écologique individuel La sélection de bactéries résistantes commence au niveau de la flore saprophyte In Prescott et al 2000

2- Risque écologique collectif : ex de S. pneumoniae Pneumocoque résistant à la pénicilline (%) Consommation des pénicillines en ville en 2000 ESAC Goossens et al, Lancet 2005;365:579-87

2- Risque écologique collectif : ex des bactéries à Gram négatif et FQ 41 (Neuhauser MM et al. JAMA 2003;289:885-8)

(Cometta A et al. NEJM, 1994, 330: 1240-41) 2- Risque écologique collectif : ex de E. coli résistant aux FQ chez les patients neutropéniques EORTC trials 1983-93 1983-85 1986-90 1991-93 _____________________________________________________ FQ prophylaxis 1.4 % 33 % 45 % Resistant E. coli 0 0 28 % (Cometta A et al. NEJM, 1994, 330: 1240-41)

IV- Pourquoi agir aujourd’hui ? Quel impact peut on espérer de la réduction du nombre de prescriptions ? 1- à l’échelon national 2- à l’hôpital 3- en ville 43

1- Pourquoi agir aujourd’hui ? à l’échelon national… Finlande: politique nationale de réduction de la consommation des macrolides (Seppälä et al N Engl J Med 1997;337:441-6) Streptococcus pyogenes érythromycine-R - 16,5 % en 1992 - 8,6 % en 1996 Islande: politique de réduction de la consommation des antibiotiques (Livermore. Clin Infect Dis 2003;36:S11-23) Pneumocoques de sensibilité diminuée à la péni - 19 % en 1993 - 14 % en 1998

2- Pourquoi agir aujourd’hui ? à l’hôpital … Nb de jours d’antibiotiques Nb BGN résistants 20 000 140 160 15 000 120 79 10 000 80 5 000 40 Avant Après (Gruson et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:837-43) 45

3- Pourquoi agir aujourd’hui ? en ville… Le taux de résistance de S. pneumoniae à l’érythromycine a baissé de 24% entre 2005 et 2008 -24% 40,5% 30,7% Réduction de 17% du taux de S. pneumoniae de sensibilité diminuée à la pénicilline entre 2005 et 2008 Diminuer partout la consommation aujourd’hui pour limiter la résistance demain 46 EARSS 2008. European Antimicrobial Resistance Surveillance System. 46

V- Pourquoi et comment évaluer le bon usage des anti infectieux ? 1- Suivis des volumes consommés (dose définie journalière = DDJ) 2- Analyse qualitative (classes, indications, durées, etc.) 47

2- Analyse qualitative : comparaison résistance consommation (d’après D. Monnet) médiane Transmission croisée ? Contrôler l’usage des ATB Adapter les posologies Contrôler l’usage des ATB médiane Améliorer la détection de la bactérie résistante Bactérie résistante absente Satisfaisant

Pourquoi recommander le bon usage ?

Optimiser la consommation Pourquoi recommander le bon usage et le moindre usage ? Limiter l’apparition des mécanismes de résistance Optimiser la consommation d'antibiotiques Préserver l’efficacité Respecter les mesures d’hygiène Limiter le risque de transmission de BMR 52 52

I- Qui fait quoi pour le bon usage ? Prescripteur diagnostic - responsabilité thérapeutique Microbiologiste diagnostic - alerte - suivi épidémiologique Pharmacien - analyse des prescriptions – dispensation - qualité et conformité de la prescription - suivi Clinicien référent en infectiologie, équipe opérationnelle en infectiologie - conseil sur demande ou sur alerte - coordination, formation, suivi 53

II- Les grands principes du bon usage des antibiotiques En réserver l’usage aux seules situations dans lesquelles ils sont nécessaires Lorsqu’ils sont indiqués, choisir les antibiotiques les mieux adaptés Sensibiliser le patient à la bonne observance : posologie et durée de traitement (en ville +++) En réévaluer l’indication et l’adéquation selon l’évolution clinique et les données microbiologiques (48-72 h) 54 54

III- les questions à (se) poser une antibiothérapie est elle nécessaire ? Quelle est la cible bactérienne visée par le traitement ? Quelle est la bonne posologie pour le malade ? Une association est elle nécessaire ? Quelles sont les mesures à associer ?

1- Une antibiothérapie est elle nécessaire ? ATB excessive injustifiée Retard thérapeutique Inadéquation Émergence résistance Mortalité Morbidité Mortalité Morbidité

1- Une antibiothérapie n’est pas toujours nécessaire Toutes les fièvres ne sont pas infectieuses Toutes les infections ne sont pas bactériennes bronchite aiguë rhinosinusite aiguë de l’adulte et de l’enfant gastroentérite aiguë angine avec TDR négatif La présence de bactérie n’est pas synonyme d’infection bactériurie asymptomatique présence de bactéries dans un prélèvement cutané Ces situations ne relèvent pas d’une antibiothérapie L’antibiothérapie est délétère sur l’écologie individuelle et collective

Les infections virales ne relèvent pas d’une antibiothérapie Variation saisonnière des prescriptions d’antibiotiques en ville dans 10 pays d’Europe (Goossens H et al, Lancet 2005;365:579-87)

1- Une antibiothérapie adaptée est indispensable En cas de purpura fébrile En cas de sepsis sévère En cas de sepsis chez un patient immunodéprimé ou avec comorbidités Lorsque le tableau est évocateur d’infection bactérienne pyélonéphrite pneumonie franche lobaire aiguë dermohypodermite…

Analyse rétrospective 1- Une antibiothérapie adaptée est parfois urgente 2 154 chocs septiques Analyse rétrospective

2- Quelle est la cible bactérienne ? Prélèvements microbiologiques adaptés avant mise en route du traitement antibiotique Nombre de prélèvements positifs / nombre de prélèvements réalisés Hémocultures Prélèvements profonds

3- Quelle est la posologie adaptée au patient ? Posologie adaptée selon IMC Fonctions rénale et hépatique Sites infectieux : méninges, os endocarde Bactérie identifiée ou présumée Dosage des antibiotiques, pour éviter les sous dosages et assurer l’efficacité les surdosages et limiter la toxicité

Concentration de prévention et fenêtre de sélection de mutants-R Le sous-dosage favorise la sélection de souches résistantes Concentration de prévention et fenêtre de sélection de mutants-R Eradication des premiers mutants FSM Activité antibactérienne + sélection des premiers mutants Inefficacité anti-bactérienne Drlica Rev Med Microbiol 2004

Le sous-dosage favorise la sélection de souches résistantes Etude du portage de pneumocoque résistant à la pénicilline (PRP) chez 941 enfants de 3 à 6 ans Augmentation du risque de portage de PRP avec OR 3.5 95%IC [1.3-9.8] p=0.02 OR 5.9 95%IC [1.1-8.3], p=0.03 95%IC [2.1-16.7], p=0.002 1 2 3 4 5 6 Sous-dosage en ß- lactamine Prise de ß-lactamine orale dans les 30 jours précédents Durée > 5 jours (Guillemot D et al, JAMA 98; 279: 365-70) Odds ratio

4- Une association est elle nécessaire ? 3 objectifs théoriques …. Prévénir l’émergence de mutants résistants Certaines bactéries: M. tuberculosis Enterobacter, Serratia, Pseudomonas Certains antibiotiques vis à vis de certaines bactéries: Staphylocoques et rifampicine, FQ, acide fusidique, fosfomycine Entérobactéries résistantes à l’acide nalidixique et FQ Augmenter la bactéricidie et diminuer rapidement l’inoculum bactérien (?) Sepsis sévère Endocardite Neutropénie ?? Infections ostéoarticulaires + Élargir le spectre Infections sévères non documentées, abdominopelviennes ou respiratoires

4- Une association est elle nécessaire ? Limites pression de sélection + importante « fausses associations » si la pharmacocinétique n’est pas comparable (diffusion +++) En pratique limiter le nombre et la durée des associations utiliser des antibiotiques ayant des caractéristiques pharmacocinétiques comparables (diffusion)

5- Quelles doivent être les modalités du traitement Voie d’ administration orale si pas de trouble digestif biodisponibilité satisfaisante (ex FQ, rifampicine, acide fusidique, clindamycine, TMP-SMZ) injectable si signes de gravité troubles digestifs posologie élevée, sites difficilement accessibles (méningite, endocardite, ostéite)

5- Quelle doivent être les modalités et la durée du traitement ? Re évaluation à 48h-72h adaptation aux résultats microbiologiques réduire le spectre si possible arrêt à envisager si tous les prélèvements sont négatifs Passage à la voie orale si le traitement était parentéral Monothérapie en cas d’association initiale Pas de prolongation inutile de l’antibiothérapie Selon les recommandations les plus récentes

5- Quelle doivent être les modalités et la durée du traitement 5- Quelle doivent être les modalités et la durée du traitement ? Une antibiothérapie prolongée favorise la sélection de souches-R Etude du portage de pneumocoque résistant à la pénicilline (PRP) chez 941 enfants de 3 à 6 ans OR 3.5 95%IC [1.3-9.8] p=0.02 OR 5.9 95%IC [1.1-8.3], p=0.03 95%IC [2.1-16.7], p=0.002 1 2 3 4 5 6 Sous-dosage en ß- lactamine Prise de ß-lactamine orale dans les 30 jours précédents Durée > 5 jours Odds ratio Guillemot et al, JAMA 98; 279: 365-70

Tenir bon face aux résistances Antibiothérapies Récurrentes Infectiologues Recommandations inadaptées 70

Commission antibiothérapie (1) Composition (n=21) Représentants de: anesthésie, hématologie clinique, infectiologie, microbiologie, pharmacie, pharmacovigilance, pneumologie, réanimation Impliqués dans le suivi / la prescription des antibiothérapies au CHU Fonctionnement 3 réunions générales systématiques par an Réunions en sous-groupe selon actualités ou projets (exemples 2011) Protocoles antibiothérapies Hématologie clinique Bon usage des antifongiques coûteux Bon usage des carbapénèmes Optimisation des prélèvements hémocultures Accréditation 2012

Commission antibiothérapie (2) Principales activités Suivi en routine de la consommation anti-infectieux (financier et qualitatif) au CHU de manière globale, et par pôle Suivi individualisé des molécules coûteuses et/ou à risque écologique et/ou récentes Intervalle minimal = trimestriel (via BO) Participation base de données RAISIN-ATB et enquêtes nationales et européennes: Enquête ‘antibiothérapie 1 jour donné’ (Juin 2011) Bon usage des carbapénèmes (Automne 2011) Développement d’un système imposant la ré-évaluation toutes les 72 h des antibiothérapies systémiques via le dossier patient informatisé Soutien des services sur l’élaboration de protocoles (à la demande) Activités ‘référent antibiothérapie’ Ligne téléphonique CHU + autres établissements + extra-hospitaliers Formations Expertise sur nouveaux antibiotiques / substitution en cas de rupture d’approvisionnement Audit sur la qualité du suivi de la consommation anti-infectieux au CHU (ANTIBIOLOR, 18/01/2011) => rapport favorable Accréditation 2012

Quelques pistes pour améliorer le bon usage des ATB Bonnes pratiques d’antibiothérapie Quelques pistes pour améliorer le bon usage des ATB 1. Limiter les durées d’antibiothérapie Infections respiratoires = 7 jours maximum Infections urinaires fébriles = 10-14 jours maximum Même si prostatite Même si bactéries multi-résistantes Même si co-morbidités Infections cutanées (érysipèle, cellulites) 10 à 20 jours Stop si 48 h d’apyrexie + disparition inflammation locale

Bonnes pratiques d’antibiothérapie Quelques pistes… 2. Eviter les associations Cumul des effets indésirables Synergie hypothétique le plus souvent Aucune combinaison n’est magique ! Exemple type: C3G + quinolones

Bonnes pratiques d’antibiothérapie Quelques pistes… 3. Mentionner clairement, par écrit, l’indication et la durée prévisibles de l’ATB Dossier médical et/ou prescription Sans hésiter à corriger le tir (48-72 h) Stop Désescalade (réception ECBU)

Bonnes pratiques d’antibiothérapie Quelques pistes… 4. Privilégier les béta-lactamines Index thérapeutique large Pouvoir sélectionnant faible Coût Préserve les options ultérieures

Bonnes pratiques d’antibiothérapie Quelques pistes… 5. Eviter les fluoroquinolones Plein d’atouts, mais Pouvoir sélectionnant Index thérapeutique étroit Tolérance (neurologique, tendineuse) Les réserver à des indications sélectionnées

Bonnes pratiques d’antibiothérapie Quelques pistes… 6. ‘Dans le doute, s’abstenir !’ Décompensation BPCO Infection urinaire asymptomatique ECBU Hydratation et surveillance Ulcère veineux ou escarre ‘sale’ Complications de ‘fin de vie’ -> antipyrétiques/antalgiques

Bonnes pratiques d’antibiothérapie Quelques pistes… 7. Eviter les prélèvements d’interprétation douteuse ECBU sur sonde c/o asymptomatiques Escarres, ulcères de jambe, cicatrice opératoire… ECBC Coproculture pour diarrhée non fébrile

Bonnes pratiques d’antibiothérapie Quelques pistes… 8. Respecter les non-indications Infection urinaire asymptomatique sur sonde Colonisation/infection plaies superficielles Bronchite aiguë Coproculture positive (Candida sp., S. aureus)

Bonnes pratiques d’antibiothérapie Quelques pistes… 9. Privilégier la prévention Vaccinations grippe, pneumocoque (réduction franche de la consommation ATB) Kinésithérapie respiratoire c/o BPCO Soins locaux (ulcères, escarres) Limitation des indications/durées de sondage urinaire

Bonnes pratiques d’antibiothérapie Quelques pistes… 10. Evaluer régulièrement (réunions multidisciplinaires annuelles, avec l’ensemble des prescripteurs) Consommations antibiotiques -> pharmacien Ecologie microbienne -> laboratoire de recours Protocoles -> recommandations nationales Réunion morbi-mortalité

Merci de votre attention ! Bonnes pratiques d’antibiothérapie Merci de votre attention !