Cas clinique Un patient de 42 ans, VIH positif connu depuis 7 ans, adressé en consultation d’hépatologie pour une élévation des transaminases à 5 fois la normale

Antécédents - Infection VIH non compliquée traitée depuis 2 ans par abacavir, nelfinavir et nevirapine. ---> CD4 352/ml et charge virale négative. - Lipodystrophie (anomalie de la répartition des graisses) apparue depuis 1 an, avec augmentation des triglycérides dans le sang et diabète latent. - Alcool = 0

Histoire récente Depuis 6 mois, augmentation progressive des taux sanguins de transaminases: SGPT (nle < 30) 32 UI/l ---> 52 UI/l ---> 93 UI/l ---> 142 UI/l SGOT (nle < 32) 25 UI/l ---> 39 UI/l ---> 61 UI/l ---> 84 UI/l Le patient n’a aucune plainte, en particulier pas de douleur dans la région du foie, pas de jaunisse ni fièvre. Le médecin traitant a demandé une sérologie des virus des hépatites A, B et C qui sont négatives (patient vacciné contre l’hépatite A et B)

Examen clinique - Lipodystrophie TA 13/8 Le foie n’est pas augmenté de taille - Il n’y a aucun signe de maladie chronique du foie

Examens sanguins SGPT 134, SGOT 78, GGT 43, PhAlc 67 UI/l TP 98%, Bilirubine 10µmol/l, albumine 40g/l Hb 14g/dl, GB 4500/ml, plaquette 143000/ml TG 2,5g/l, CT 2,3g/l, glycémie 1,2g/l Insulinémie 17 mU/l Acide urique 360 mm/l Autres causes de maladie chronique du foie: non

Echographie hépatique - Foie brillant, d’allure stéatosique, légèrement augmenté de taille. - Vésicule, voies biliaires normales - Rate de taille normale

Biopsie du foie

Stéatohépatite non alcoolique Stéatose hépatique: accumulation intrahépatocytaire de triglycérides Stéato-hépatite Non Alcoolique (NASH): Stéatose + lésions nécrotico-inflammatoires  fibrose (50 %)  cirrhose (15 %) 1ère cause: obésité Elément du syndrome d’insulino-résistance Marchesini Hepatology 2003

Stéatose 25 % Stéatohépatite Cirrhose 15 % 50% fibrose CHC 4%

Chronic non-alcoholic Risque cumulatif de stéatopathie non alcoolique et de carcinome hépatocellulaire chez les diabétiques n=173,643 VA diabetics n=650,620 VA non-diabetics El-Serag, Gastroenterology 2004 Diabetes A very recent study performed in male veterans confirmed that diabetes increases the risk of chronic non alcoholic liver disease as well as the risk of liver cancer. Diabetes CLD No diabetes No diabetes Chronic non-alcoholic liver disease Hepatocellular carcinoma

Durée du diabète et complications hépatiques 2.03 (1.6-2.6) NAFLD 1.55 (1.2-2) LIVER CANCER Hazard ratio And a very important finding of this study is that the risk of cancer was actually increasing with the duration of diabetes thus pointing to its causual role in carcinogenesis. 1.3 (1.2-1.4) 1.96 (1.8-2.2) < 5 yrs > 10 yrs El-Serag, Gastroenterology 2004 in press

Syndrome de lipodystrophie Anomalie de répartition du tissu adipeux viscéral et/ou sous-cutané 64 % des patients VIH+ traités par HAART Hyperlipidémie: 74 % Insulinorésistance : 60 % DNID: 7 % Carr et al AIDS 1998

Syndrome de lipodystrophie acquis du patient VIH et anomalies hépatiques 25 patients non alcoolique, non coinfectés Hypertransaminasémie (2N) : 50% des patients Stéatose hépatique évaluée radiologiquement: Corrélée à la lipodystrophie Corrélée au degré d’insulinorésistance Pas d’évaluation histologique Sutinen et al AIDS 2002

9 patients VIH lipodystrophiques biopsiés pour élévation inexpliquée des transaminases Age (y) 43 (36-58) Sex (M/F) 8/1 BMI 22.5 (18.6-33.2) CD4/ CV (cop/ml) 355 (72-453) / 50 (50-10000) ALT (IU/l) 91 (75-230) GGT (IU/l) 343 (66-3994) ART PI 7 : 3 NFV, 2 LPV/r, 1 SQV/r, 1APV/r NRTI 9 : 4 AZT, 3 d4T, 1 ABC, 1 TDF, NNTRI 4 : 2 EFV, 2 NVP Le pourcentage de patients ayant des polypes adénomateux lors de la coloscopie initiale n’était pas significativement différent entre les patients traités et non traités, et tendait même à être plus élevé chez les patients non traités. Le nombre moyen de polype n’était pas non plus différent entre les 2 groupes.

Caractéristiques des patients et des témoins HIV-LD NAFLD Controls n = 9 n = 9 n=10 Age (years) 43* 42* 59 Sex (M/F) 8/1 5/4 8/2 ALT (UI/l) 91* 59 34 BMI (kg/m2) 22.5 24.2 23.6 TG (mM/l) 1.4 1.6 0.9 Glucose (mM/l) 5.1 5.5 5.2 Insulin (mU/l) 6.9* 15.7* 2.8 Leptin (ng/ml) 1.4 9* 3.8 Adiponectin (mg/ml) 5.2* 6.4* 12 La majorité des polypes retrouvés étaient de petite taille. Seuls les patients non traités avaient des polypes > 10mm. Une localisation colique droite n’était pas plus fréquente chez les patients traités. * Vs controls, P<0,05

Lésions hépatiques HIV NAFLD Simple steatosis 0 6* Steatohepatitis 4 3 Lobular necrosis 8* 3 Portal Fibrosis 2 1 Perisinusoidal fibr 4 3 n = 9 n = 9 Le pourcentage de patients ayant des polypes adénomateux lors de la coloscopie initiale n’était pas significativement différent entre les patients traités et non traités, et tendait même à être plus élevé chez les patients non traités. Le nombre moyen de polype n’était pas non plus différent entre les 2 groupes.

Causes de stéatose chez les patients lipodystrophiques Dyslipidémie - hypertriglycéridémie - hypercholestérolémie Antirétroviraux - IP - INTR - INNTR (?) Lipodystrophie Insulinorésistance

La stéatose est un facteur de risque de progression de la fibrose chez les patients ayant une hépatite C - n=135 hépatites minimes (≤A1F1) - 2ème biopsie à 61 mois (18-151) - progression fibrose = F3/F4 1 .8 Steatosis > 30% .6 Steatosis 10-30% between paired liver biopsies .4 Probability of fibrosis progression Steatosis 5-10% .2 Steatosis < 5% 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Months Fartoux et al. Hepatology 20052005

Traitements Modification traitement antirétroviral Antioxydants: acide ursodésoxycholique, Vitamine E, Insulinosensibilisants: metformine, agonistes PPAR (pioglitazone, rosiglitazone)