Diagnostic des Protéinuries D. Sahali Service de néphrologie et INSERM-AVENIR 581 Hôpital Henri Mondor

Plan I-Physiopathologie de la barrière de filtration II-Protéinurie physiologique III-Protéinurie pathologique IV-Recherche et quantification de la protéinurie V-Conduite à tenir devant une protéinurie

Physiopathologie de la barrière de filtration

Schéma de la filtration glomérulaire

Filtration Glomérulaire Le rein filtre chaque jour 180 litres de plasma: l’eau et les constituants non protéiques traversent librement la barrière de filtration mais celle-ci s’oppose au passage des cellules sanguines et des protéines de PM supérieur à 70 kDa qui restent dans la lumière du capillaire glomérulaire.

Mécanismes de la filtration glomérulaire Les propriétés sélectives de filtration des protéines dépendent de deux mécanismes : Facteurs hémodynamiques Facteurs physico-chimiques propres au complexe structural de filtration (= barrière de filtration) responsable des sélectivités de taille et de charge

Facteurs hémodynamiques locaux Débit sanguin glomérulaire Gradient de pression transmembranaire Concentration des protéines dans l’artériole afférente Coefficient d’ultrafiltration du capillaire glomérulaire

Principaux facteurs régulant le débit de filtration d’une molécule surface de filtration (constante dans le rein normal) Débit sanguin glomérulaire Pression nette d'ultrafiltration (10 mmHg)

Un coefficient hydraulique élevé permet d’assurer une filtration d’environ 180 litres de plasma par jour

PB Po Tubule proximal Chambre urinaire: Cap Glom: Pc Capsule de Bowman Artériole efférente afférente Tubule proximal PB Po

et le débit de filtration glomérulaire Le débit de filtration glomérulaire (DFG) est égal au produit du coefficient de filtration Kf par la pression d‘ultrafiltration (Puf): DFG= Kf x Puf Puf= Pc-(Po+PB) Pc: pression du capillaire glomérulaire Po: pression oncotique PB:pression hydrostatique dans l’espace de Bowman Kf: surface de capillaire disponible Relation entre le débit sanguin glomérulaire et le débit de filtration glomérulaire

Le complexe Structural de Filtration Glomérulaire OU Barrière de Filtration Glomérulaire

il permet le libre passage de l ’eau et des solutés Le complexe structural de filtration est localisé dans la paroi du capillaire glomérulaire. Il joue un rôle primordial car : il permet le libre passage de l ’eau et des solutés de faible poids moléculaire il s’oppose au passage des éléments figurés du sang et des protéines au dessus d’un PM de 70 kDa ( albumine)

Schéma d’une anse capillaire Lumière capillaire EU

Structure de la barrière de filtration Endothélium du capillaire glomérulaire Membrane basale glomérulaire Cellules épithéliales viscérales (ou Podocytes)

Membrane basale glomérulaire riche en glycoprotéines anioniques de haut poids moléculaire (collagène IV, perlecan, héparan sulfate, …) qui interagissententre elles pour former un réseau à mailles fines (40 nm)

Cellules épithéliales viscerales (Podocytes) Recouvrent complètement la membrane basale glomérulaire par des expansions membrano- cytoplamiques (pédicelles) riches en glycoprotéines anioniques reliées entre elles par un diaphragme perforé de pores

Structure de la barrière de filtration Podocytes Espace urinaire MBG Cellules endothéliales

Propriétés de la barrière de filtration Sélectivité de taille assurée par les structures à mailles de la MBG et du podocytes Sélectivité de charge assurée par les composants anioniques de la MBG et du podocytes

Filtration des molécules en fonction de leur poids moléculaire Sélectivité de taille Filtration des molécules en fonction de leur poids moléculaire albumine

Filtration des molécules en fonction de leur charge Sélectivité de Charge Filtration des molécules en fonction de leur charge électrique Cationique Neutre Clearance fractionnelle Anionique Rayon moléculaire efficace

Réabsorption quasi complète dans le tubule proximal d’une faible quantité de protéines qui traverse la BF

Efficacité de la barière de filtration Plasma 180 l /24 h Albumine 40 g/l - 7200g/24h Urine Primitive 180 l/ 24h Albumine 5 mg/l - ≠ 1g / 24h Urine définitive Albumine < 0,01g/24h

Protéinuries Physiologique : < 150 mg/24h albumine < 20mg/24 h Pathologique: >150 mg/24h Microalbuminurie > 30-300 mg/24h Signe précoce de certaines néphropahies métaboliques à début insidieux: Diabète +++

Classification des protéinuries hémodynamiques de surcharge Protéinurie d’hyperperméabilité tubulaire

Protéinurie d’hyperperméabilité sélective Syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes IgG Transferrine < 0,1 Cl Index de séléctivité

Protéinurie d’hyperperméabilité non sélective Glomérulonéphrite extramembraneuse > 0,2 IgG Transferrine Cl

Protéinurie de surcharge Syndrome immunodéficitaire acquis Aspect polyclonal de la réponse inflammatoire

Protéinurie de surcharge: Dysglobulinémies Prolifération monoclonale des lymphocytes B

Autres types de protéinurie-I Protéinuries Tubulaires -protéinurie de faible abondance < 1g/24h - de faible poids moléculaire < 30 kDa -traduisent une lésion du tubule proximal

Autres types de protéinurie-II Protéinuries hémodynamiques Protéinuries de faible abondance et transitoire < 2g/24h mécanismes possibles: -Augmentation de la fraction filtrée des protéines liée à une élévation des résistances (vasoconstriction) -Augmentation de la pression veineuse centrale Causes fréquentes: orthostatisme, insuffisance cardiaque, fièvre

Recherche et quantification de la protéinurie I-Méthodes semi-quantitatives: Bandelettes urinaires -Principe: virage d’un indicateur coloré en présence de protéines chargées négativement (Albumine). Le test n’est pas sensible à la présence de protéines chargées positivement (chaînes légères d’Ig) Evaluation en croix Faux positifs: urines alcalines, recueil des urines en présence de détergents

II-Méthodes quantitatives: Précises dosage pondéral sur 24 heures Recherche et quantification de la protéinurie II-Méthodes quantitatives: Précises dosage pondéral sur 24 heures Principe: fixation d’un colorant sur les protéine Limites de détection:70 mg/l dosage sur un échantillon d’urines (pratique++) doit être rapporté au taux de créatinine urinaire: protéinurie (mg) créatininurie (mg)

Conduite à tenir devant la découverte d’une protéinurie Deux questions essentielles: 1-fonctionnelle ou organique? 2-isolée ou associée à une situation pathologique?

Conduite à tenir devant une protéinurie Examens de première intention: Dosage pondéral de la protéinurie des 24 h et index de sélectivité Etude cytologique des urines: hématies, leucocytes cylindres: recherche d’un sédiment « actif » ECBU Ionogrammes sanguins et urinaires Dosage des protides totaux et de l’albumnémie Chez le sujet: électrophorèse des protides sanguins Exploration morphologique de l’appareil urinaire: échographie rénale

Orientation étiologique 1-Protéinurie intermittente = causes hémodynamiques Chez un adolescent en période pubertaire: Protéinurie isolée, apparaissant en orthostatisme strict. Pression artérielle normale, sédiment urinaire normal Fonction rénale normale. Autres causes : Insuffisance cardiaque fièvre convulsions

Orientation étiologique 2-Protéinuries permanentes A-protéinuries de surcharge Capacités de réabsorption tubulaire dépassées Syndromes lymphoprolifératifs: Dysglobulinémies monoclonales Maladies des chaînes d’Ig

Orientation étiologique 2-Protéinuries permanentes B-Néphropathies: quatre situations 1-Protéinurie abondante: syndrome néphrotique, défini par protéinurie > à 40 mg/kg/24h (>3 g/24h), protidémie < à 60 g/l, albuminémie <30 g/l 2- Protéinurie modérée (< 2 g/24h) avec sédiment « actif » 3- Protéinurie faible (<1g/24h) avec leucocyturie abondante 4- Protéinurie faible (<1g/24h) isolée

Exploration d’une protéinurie permanente Indications de la biopsie rénale Protéinurie permanente Syndrome Néphrotique Adulte Enfant (seulement si sédiment actif) Protéinurie faible isolée Protéinurie modérée avec sédiment actif

Conclusion La protéinurie est un signe biologique sans traduction clinique sauf lorsqu’elle entraîne un syndrome néphrotique (oedèmes). Elle traduit généralement une maladie rénale dont le diagnostic précoce permet souvent un traitement efficace. Les clés du diagnostic reposent sur l’analyse systématique des urines (bandelettes réactives, sédiment urinaire) lors des consultations. La découverte d’une protéinurie doit conduire à des examens approfondis tenant compte de l’age et du contexte clinique. La biopsie rénale s’avère indispensable dans la majorité des cas chez l’adulte.

Diagnostic des Hématuries

Hématurie macroscopique Débit urinaire (compte d ’Addis) > 3x105 hématies /min urines brunes ou rouges éviter les pièges: hémoglobinurie, myoglobinurie aliments, médicaments Epreuve de centrifugation: coloration rouge exclusive du culot= hématurie coloration rouge-orange du surnageant : recherche de molécules d’hème: Positive= hémoglobinurie, myoglobinurie Négative=Porphyries, médicaments, aliments

Colorations de l’urine Hématurie macroscopique Urine normale Hémoglobinurie

Hématurie macroscopique Orientations étiologiques Urines rouges ou rosées: cause extraglomérulaire infectieuses: cystite, prostatite,tuberculose urinaire Schistosomiase urinaire métaboliques: lithiase urinaire néoplasiques: tumeurs de l’appareil urinaire maladies héréditaires: Polykystose rénale traumatiques Urines brunâtre «coca-cola»: causes glomérulaires isolée: glomérulopathies héréditaires ou acquises associée à une HTA et une protéinurie: Syndrome néphritiques aigu

Hématurie microscopique Débit urinaire (compte d ’Addis) > 10 000 hématies /min Indécelable à l ’œil nu Dépistage systématique ou orienté (protéinurie): bandelettes réactives: grande sensibilité mais faux positifs+ signe habituellement une atteinte glomérulaire

Conduite à tenir devant une Hématurie 1-Données cliniques: éléments d ’orientation diagnostique 2-Origine de l’hématurie: glomérulaire ou extraglomérulaire 3-Caractères de l ’hématurie: permanent ou transitoire Les renseignements déduits de ces analyses doivent permettre la distinction entre une hématurie « urologique »  et une hématurie « néphrologique »

Eléments cliniques d’orientation diagnostique Infections urinaires (cystite prostatite) : pyurie, dysurie Métabolique: colique néphrétique Néphropathies familiales: Polykystose rénale, syndrome d ’Alport Infection de la sphère ORL: Glomérulopathies Hématurie avec caillots : néoplasies Traumatisme récent Maladie métabolique: Diabète (nécrose papillaire++) Prise médicamenteuse récente Signes cliniques extrarénaux: atteinte d’autres organes évocatrice d’une maladie du système (LEAD, vascularite)

Origine de l’hématurie Glomérulaire ou Extraglomérulaire 1- Recherche de signes urologiques: colique néphrétique, lombalgies, fièvre, urines rouges avec caillots 2- Analyse de sédiment urinaire: cylindre hématique ++, analyse morphologique des hématies, leucocyturie 3- Protéinurie (quantification ++) 4- Anomalies fonctionnelles rénales

Cylindre hématique

Cylindre leucocytaire

Origine de l’hématurie Glomérulaire ou Extraglomérulaire 1- Recherche de signes urologiques: colique néphrétique, lombalgies, fièvre, urines rouges avec caillots 2- Analyse de sédiment urinaire: cylindre hématique ++, analyse morphologique des hématies, leucocyturie 3- Protéinurie (quantification ++) 4- Anomalies fonctionnelles rénales

Caractères de l’hématurie: permanent ou transitoire Chez le sujet jeune: Hématurie permanente - avec une histoire familiale d’insuffisance rénale syndrome d ’Alport - avec une histoire familiale sans insuffisance rénale hématurie bénigne familiale (Basalopathies minces ) Hématurie intermittente Glomérulopathie à dépôts mésangiaux d’IgA Hypercalciurie

Basalopathies Podocytes Espace urinaire MBG Cellules endothéliales

Hématurie permanente ou transitoire chez le sujet agé Eliminer une origine glomérulaire (sédiment urinaire++) Recherche d’une néoplasie maligne de l’appareil urinaire: - Imagerie de première intention: échographie rénale, UIV - Cystoscopie chez les patients à risque de cancer de vessie: tabac, phénacetine, cyclophosphamide exposition professionnelle aux colorants cystite chronique

Cytologie urinaire montrant des cellules néoplasiques.

Cytologie urinaire positive au cours d'un cancer de vessie in situ

Hématurie inexpliquée Sédiment urinaire : la présence de cylindres hématiques atteste d’une origine glomérulaire : Biopsie rénale Morphologie normale des hématies: - Sujet agé: Cystoscopie en période hématurique (indique l’origine et le lieu du saignement) - Sujet jeune: microlithiases urinaires, hypercalciurie+++ hyperuraturie+ malformation artérioveineuse: artériographie

Malformaions vasculaires Hématurie Sédiment urinaire Mophologie normale des hématies Cylindres hématiques Origine glomérulaire (PBR) Origine urologique Bilan (ECBU, échographie, UIV ) Sujet jeune Sujet agé Permanente intermittente Sujet jeune Sujet agé (cystoscopie) Glomérulopathies Alport Basalopathie Autres Glom. Maladie de berger Maladies métaboliques Malformaions vasculaires Néoplasies