XXIèmes Journées d’Hépato gastroentérologie HCA : 09-10 Décembre 2009 Cas clinique S.Bouchemel Service de Gastro-enterologie HCA

Service de GE HCA juillet 2009 Femme , 43 ans Ictère + Troubles de conscience Service de GE HCA juillet 2009

Antécédents PAS d’(histoire de pathologie hépato biliaire, allergie, Alcool, Contage viral) Contraceptifs Oraux (10ans) Arrêt : 05ans Mère : Tuberculose pulmonaire ( 5 mois)

Histoire De La Maladie 4cp RHZE (150/75/400/275) Avril 2009 Tuberculose Pulmonaire Contage Tuberculeux Pays d’endémie Opacités Pulmonaires Billatérales IDR (-) Baciloscopies (-) Toux +fièvre + Sueurs Nocturnes Chimiothérapie Anti Tuberculeuse 4cp RHZE (150/75/400/275)

TRT J 20 Hépatite Cytolytique ASAT 25xN ALAT 30xN Fonction hépatique Conservée (TP 76%) Asthénie +++ Vomissemets TRT J 20

Quelle est Votre CAT vis-à-vis de cette hépatite ? A - Continuer les Antituberculeux avec Traitement symptomatique des vomissements (pas d’insuffisance hépato cellulaire ) B - Arrêter des Anti Tuberculeux C - Arrêter des Anti Tuberculeux et Réaliser un Bilan Etiologique

2 RHZE / 4 RH Asymptomatique Symptomatique Continuer TRT Arrêter TRT ALAT < 5 x NL ALAT ≥ 5 x NL ALAT >3 x NL Continuer TRT Arrêter TRT Rev Mal Respir 2006 ; 23 : 157-60

2 RHZE / 4 RH Asymptomatique Symptomatique Continuer TRT Arrêter TRT ALAT < 5 x NL ALAT ≥ 5 x NL ALAT >3 x NL Continuer TRT Arrêter TRT Rev Mal Respir 2006 ; 23 : 157-60

2 RHZE / 4 RH Asymptomatique Symptomatique Continuer TRT Arrêter TRT ALAT < 5 x NL ALAT ≥ 5 x NL ALAT >3 x NL Continuer TRT Arrêter TRT Rev Mal Respir 2006 ; 23 : 157-60

Bilan Etiologique: (-) (-) (-) Sérologies Virales Cuprémie, Cuprurie, Céruloplasmine Sérologies Virales (A, B, C) VHE non disponible en Algérie (-) (-) Bilan d’auto immunité (Ac anti muscles lisses , FAN, Ac anti LKM1) Echographie hépatique: Pas de signes d’hépatopathie chronique (-)

Evolution : Interruption TRT Monitoring ALAT N S6

Que Proposez - vous après Normalisation du taux des transaminases ? - Réintroduire le même schéma thérapeutique a pleine dose ? - Réintroduire les mêmes antituberculeux de façon progressive ? - Changer le protocole thérapeutique - Confirmer le Diagnostic de Tuberculose Pulmonaire avant La Réintroduction Des Antituberculeux ?

ALAT N ou < 2N 2 RHZE / 4 RH Asymptomatique Symptomatique ALAT ≥ 5 x NL ALAT >3 x NL Arrêter TRT ALAT N ou < 2N Hepatology 2008

ALAT N ou < 2N 2 RHZE / 4 RH Asymptomatique Symptomatique ALAT ≥ 5 x NL ALAT >3 x NL Arrêter TRT ALAT N ou < 2N Réintroduction : RHZE E et ou S R INH Z Surveillance Transaminases Reprise Clinique/ Biologique 2SHE/10HE Hepatology 2008

Anti Tuberculeux Dissociés , Faible Dose R : 3cp INH : 2cp 1/2 Z: 4 cp E: 2cp

Anti Tuberculeux Dissociés , Faible Dose R : 3cp INH : 2cp 1/2 Z: 4 cp j8 R : 3cp INH : 2cp 1/2 Z: 4 cp E: 2cp Sub Ictère ALAT 70xN Arrêt

Tisane Nerprun alaterne Anti Tuberculeux Dissociés , Faible Dose j8 Tisane Nerprun alaterne Rhamnus alaternus مليلس R : 3cp INH : 2cp 1/2 Z: 4 cp E: 2cp Sub Ictère ALAT 70xN Arrêt

j20 Encéphalopathie Hépatique Tisane Nerprun alaterne Anti Tuberculeux Dissociés , Faible Dose Encéphalopathie Hépatique j8 Tisane Nerprun alaterne Rhamnus alaternus مليلس R : 3cp INH : 2cp 1/2 Z: 4 cp E: 2cp Sub Ictère ALAT 70xN j20 Arrêt

A l’admission: Hospitalisation , Mesures Réanimation , Surveillance Clinique Encéphalopathie III, Ictère cutanéo muqueux , Rash cutané (membres > et thorax ) , pas de Fièvre , pas d’ (OMI , HPM , SPM , syndrome hémorragique cutanéo muqueux) Biologie TP 24% (V 34%) , Albuminémie : 19gr/dl , ASAT 71xN ,ALAT 80xN PAL : 3xN Anémie Hémolytique a 9gr/dl ( Haptoglobine diminuée , coombs Négatif , Bilirubinémie libre augmentée ) Glycémie , Bilan Rénal , ionogramme sanguin : sans anomalies Sérologie HIV négative Morphologie Doppler Hépatique :Pas de signes d’Hépatopathie chronique ou d’HTP , veines sus hépatiques libres , Ascite de moyenne abondance TDM cérébrale : sans anomalies Hospitalisation , Mesures Réanimation , Surveillance

Quelle Serait l’étiologie de cette Encéphalopathie Hépatique ? - Médicamenteuse : Antituberculeux ? - phytothérapie ? - Anti Tuberculeux et phytothérapie ? - Autres Causes d’hépatopathie ?

Quelle Serait l’étiologie de cette Encéphalopathie Hépatique ? - Médicamenteuse : Antituberculeux ? - phytothérapie ? - Anti Tuberculeux et phytothérapie ? - Autres Causes d’hépatopathie ? ? Plantes Médicinales : hépato toxicité Croissante (Réputation d’ Innocuité ) Imputabilité : Difficile Algérie : hépatite aigue sévère (Actractylis gummifera :Chardon à glu)

Nerprun alaterne: Nerprun = Prunier Noir * Nom Scientifique : Rhamnus alaternus * Nom Commun : Nerprun alaterne Famille : Rhamnacées Habitat : Forêts * Récolte : Automne Nerprun = Prunier Noir * Parties Utilisées : Feuilles et Tiges * Principes Actifs : Inconnus Propriétés : Facilite l’expulsion de la bile (Ictère hépatique MAGHREB )++++ Ictère Hépatique ecologia mediterranea vol.33-2007

Nerprun Alaterne : Plante Hépato toxique ??? Aucun cas d’hépatoToxicité En Algérie : centre anti Poison Dans le monde : Pub Med

Quelle Serait l’étiologie de cette Encéphalopathie Hépatique ? - Médicamenteuse : Antituberculeux ? - phytothérapie ? - Anti Tuberculeux et phytothérapie ? - Autres Causes d’hépatopathie ? ?

Le contexte clinique ; Données de l’examen physique ; Le Bilan Etiologique … - Hépatite Virale ( A, B) Wilson ( Forme – Fulminante ) - Hépatite Auto Immune Syndrome de Budd – Chiari Pathologie Néoplasique Anoxie Hépatique Virus E C MV Virus Herpétique ?

Quelle Serait l’étiologie de cette Encéphalopathie Hépatique ? - Médicamenteuse : Antituberculeux ? - phytothérapie ? - Anti Tuberculeux et phytothérapie ? - Autres Causes d’hépatopathie ? ?

Rifampicine Ethambutol Isoniazide Pyrazinamide Rifampicine Ethambutol Hépato Toxicité Connue Hépato Toxicité Exceptionnelle INH Pyraz - Précoce < 2sm - Tardive Sup 2sm Rôle hépatotoxique direct des - Toxicité Dose dépendante Métabolites réactifs de L’INH Favorisée / Rifampicine (Cytochrome 450) jeun , Alcool - Evolution favorable après arrêt - Evolution défavorable (Fulminante) Pharmactuel Vol. 39 N° 1 Janvier-Février 2006

Hépatite sous Anti Tuberculeux La + fréquente , INH , PZ R (ALAT/PAL ) > 5 Asymptomatique Signes non spec, Ictére Cytolytique Rifampicine PAL 2x > N R < 2 Asymptomatique, Ictère prurit Cholestatique Au début TRT ALAT/ PAL : 2-5 Mixte Rev Mal Respir 2006 ; 23 : 157-60

Critères chronologiques : - Intervalle entre début TRT et début troubles :1sem a 3mois - Correction des anomalies hépatiques après arrêt TRT - Rechute des anomalies hépatiques après Réadministration du médicament Critères DGC: - Signes d’hypersensibilité : Eruption Cutanée , Hyper éosinophilie , Anémie Hémolytique AI , Thrombopénie Immunologique - Enquête Etiologique Négative : PBH: - Eliminer d’autres causes d’hépatopathie - Rechercher d’éventuelles lésions évocatrices de l’hépato toxicité d’un médicament - décrire les lesions histopathologiques du foie quand il s’agit d’une hépatotoxicité jusqu’alors inconnue Gastroenterol Clin Biol, 1999, 23, 906-914

Evolution : - Amélioration de l’état de conscience Persistance de l’ictère et de l’ascite

S7 : Tableau d’embolie pulmonaire Décès Prélèvement Hépatique Post Mortem

Quels sont les Signes histopathologiques d’une hépatite aigue Médicamenteuse ? A - perte de l’architecture lobulaire du parenchyme hépatique B - infiltrat inflammatoire riche en PNs éosinophiles C - des granulomes epitheloides et gigantocellulaires Clin Liver Dis 2004;8:95—132.

Pas de spécificité histologique: 3 arguments st en faveur de l’origine médicamenteuse : - Nécrose Centro lobulaire ( hépatocytes riches en enzymes participant au métabolisme des médicaments ) Infiltrat inflammatoire riche en PNs éosinophiles Existe des granulomes épithéloides et gigantocellulaires ( Mécanisme immunoallergique) Clin Liver Dis 2004;8:95—132.

Etude Histologique du Prélèvement : Foie d’architecture Normale Lobules hépatiques faits d’hépatocytes globuleux de grande taille a cytoplasme granuleux abondant Espaces portes élargis / un infilltrat inflammatoire poly morphe essentiellement lymphocytaire sans Polynucleaires et par quelques tractus fibreux

On y retrouve une importante cholestase sous forme de bouchons biliaires dans les cannaux biliaire s interlobulaires sui sont le siege d’une cholangite et de prolifération ductulaire . Il n’a pas eté observé de Necrose Aspect histopathologique d’une hépatite aigue choléstatique sub massive d’origine médicamenteuse probable

Conclusion (1): En dépit des progrès importants en toxicologie et de la qualité croissante des essais cliniques en matière de sécurité, la fréquence des hépatites médicamenteuses n’a pas diminué au cours des dernières années. Les médicaments peuvent reproduire pratiquement l’ensemble des maladies aiguës ou chroniques hépatiques. L’approche Diagnostique reste souvent probabiliste Intérêt d’un score d’imputation qui garantit une approche plus objective de la causalité

Conclusion (2): Littérature : hépatites fatales sous antituberculeux : - Intérêt de confirmer le diagnostic de tuberculose avant de mettre en route une chimiothérapie anti Bacillaire - Un Bilan Hépatique pré Thérapeutique est Recommandé ( INH , Pyrazinamide) - Sensibiliser le malade sur les signes d’une eventuelle toxicité - Bilan hépatique de surveillance ( 1er Mois +++)