Les Cellules dendritiques Octobre 2012

Découverte des DC

Introduction I_ Origine II_ Rôles principaux Cellule d’origine hématopoïétique Rares (0,3% dans le sang, 1-2% dans les OLS) Plusieures voies: A partir d’un précurseur dendritique commun (homéostasie) cDC pDC A partir des monocytes circulants (conditions inflammatoires= reservoir +++) II_ Rôles principaux Activer la réponse immunitaire/Ag du non-soi TCD4 et TCD8 naïfs Lien réponse immune acquise et innée Induire et maintenir la tolérance/Ag du soi Cellules très plastique au plan phénotypique et fonctionnel et avec de nombreuses sous-populations différentes

Les cDC (et les MO-DC) I_cDC et activation de l’immunité a) Localisation et fonction différentes/ MATURATION (Schéma1) DC immatures - Cellules de Langerhans (peau, muqueuses) - DC intersticielles (tissus non lymphoïdes) Capture/internalisation de l’Ag réponse anti-bactérienne>>réponse anti-virale DC matures - DC interdigitées Activation T

Activation des lymphocytes T Schéma 1: La maturation des cDC Sang Récepteur au mannose/ DC-SIGN Toll-like Receptors (TLR surtout 2 et 4) T naïfs DC immatures Scavenger receptors DC matures TLR3 Hsp-Ag CCR7 vb5/b3 CCR1 CCR5 CCR6 MFGE8 CMH I CD36 Réaction inflammatoire: TNF, IL-1, IL-6, CCL3, CCL4, CCL5 ou LC résidentes CCL20 Cellule apoptotique CMH II Ag CD86 Vaisseaux lymphatiques: Maturation (signal de danger) CD91, LOX1… sont des scavenger receptor CD80 CCL19 CCL21 CCR7 Tissus: Capture de l’Ag Ganglions: Activation des lymphocytes T

DC immatures DC matures

L’internalisation de l’Ag Endocytosis:

Toll identifiés par Jules Hoffman en 1996 Le signal TLR LPS Toll identifiés par Jules Hoffman en 1996 TLR4 E. Coli Amplification de la réponse Lien avec l’immunité adaptative MyD88 TRIF TNF IL-6 IFNb

L’activation T Présentation de l’Ag aux TCD4 Système classique de présentation des Ag exogènes dans le CMH de classe II Première étape de toute réponse immunitaire T Système de synapse immunologique

DC mature LYMPHOCYTE T4 IL-10, IL-12 signal 1 CMH II Activation Schéma 2: Activation des TCD4 par les DC matures 1. DC mature Molécules d’adhésion LYMPHOCYTE T4 DC-SIGN ICAM-3 2. signal 1 CMH II TCR/CD3 Activation CD4 3. CD40 CD40L signal 2 4. CD86 CD28 CD80 CTLA-4 Inhibition 6. IL-10, IL-12

L’activation T Présentation de l’Ag aux TCD4 Système classique de présentation des Ag exogènes dans le CMH de classe II Première étape de toute réponse immunitaire T Système de synapse immunologique Présentation de l’Ag aux TCD8 Les TCD8 reconnaissent un Ag présenté dans le CMH de classe I Cas particulier des DC = seules cellules à présenter des Ag exogènes dans le CMH de classe I = crossprésentation

DC mature DC conditionnée Schéma 3: la cross-présentation T eff Fondamental dans RI anti-virale et anti-tumorale Corps apoptotiques Phagocytose Présentation de peptides exogènes par CMH classe I et classe II Endocytose Ag solubles Cellule non CPA 1. Migration et activation en réponse aux signaux de danger DC mature T eff 2. Activation T CD4 (peptide/CMH II) TCD4 naïf LICENSING 3. Activation T CD8 (peptide CMH I) DC conditionnée (synthèse chimiokines, Cytokines…) TCD8 naïf

Les cDC (et les MO-DC) II_cDC et tolérance immunitaire Tolérance centrale (sélection négative thymique) Tolérance périphérique En absence de signal de danger: DC semi-matures arrivent dans les OLS Activation de lymphocytes T régulateurs (TGF-b) ex: DC mésentériques ou contexte tumoral III_ Autre DC contribuent à l’activation NK (synthèse IL-12 et IL-15)

La synapse DC-NK

Les pDC Peu de capacités d’endocytose/phagocytose Pas présentes dans les tissus périphériques Circule dans le sang et peut être recrutée dans les OLS (par voie sanguine) Rôle anti-viral = principale cellule productrice IFN-a (TLR7, TLR9/MyD88) inhibition de la réplication virale augmente l’expression du CMH I et donc la présentation des Ag viraux activation T, NK, MO favorise réponse humorale T-indépendante