OSTEOPOROSE 2012 TRAITEMENTS ET « FRAX-TOOL »

Recommandations 2011-2012 ostéoporose post ménopausique AFSSAPS 2006 SFR-GRIO Recommandations 2012: Notions de fractures sévères Définition de l’ostéoporose Evaluation du risque osseux Utilisation de l’outil «  FRAX » Règles générales et indications thérapeutiques Choix des traitements Suivi

Notion de fractures sévères Lien entre fractures ostéoporotiques et excès de mortalité Les fractures associées à une augmentation de mortalité: ESF-Fémur distal-Tibia proximal-Bassin-Vertèbres-Ext sup humérus-3côtes simultanées. Fractures du poignet: pas de corrélation: fract/mortalité Notion importante: conséquences plus sévères de ces fractures chez les femmes les plus jeunes

Table 1. Age-Adjusted Mortality Rate and Standardized Mortality Ratios According to Fracture Type. Bliuc, D. et al. JAMA 2009;301:513-521 Copyright restrictions may apply.

Définition de l’ostéoporose post ménopausique T-SCORE < -2.5 : ostéoporose Calculé sur absorptiométrie biphotonique à rayons X (définition OMS)

Définition de l’ostéoporose post ménopausique T-SCORE < -2.5 : ostéoporose Calculé sur absorptiométrie biphotonique à rayons X (définition OMS) On ne parle plus: d’ ostéopénie (qui n’est pas une maladie et donc un terme à supprimer du langage médical) 7

Définition de l’ostéoporose post ménopausique T-SCORE < -2.5 : ostéoporose Calculé sur absorptiométrie biphotonique à rayons X (définition OMS) On ne parle plus: d’ ostéopénie (qui n’est pas une maladie et donc un terme à supprimer du langage médical) T-score < -2.5 = T-SCORE < -2.5 sur au moins un des 3 sites suivants : colonne, col fémoral, extrémité sup du fémur 8

Définition de l’ostéoporose post ménopausique T-SCORE < -2.5 : ostéoporose Calculé sur absorptiométrie biphotonique à rayons X (définition OMS) T-score < -2.5 = T-SCORE < -2.5 sur au moins un des 3 sites suivants : colonne, col fémoral, extrémité sup du fémur T-SCORE < -2.5 est un seuil diagnostique et NON un seuil de décision thérapeutique 9

Alors quand traiter?

Alors quand traiter? Cas N°1 : fracture sévère

Alors quand traiter? Cas N°1 : fracture sévère - Fracture sévère = traitement

Alors quand traiter? Cas N°1 : fracture sévère - Fracture sévère = traitement Densitométrie inutile pour l’indication thérapeutique, sauf si doute sur le fait qu’une fragilité osseuse soit impliquée dans la génèse de la fracture (doute sur circonstances de la fracture, patient jeune,…) Par contre utile pour le suivi

Alors quand traiter? Cas N°1 : fracture sévère - Fracture sévère = traitement Se rappeler qu’il y a des fractures sévères asymptomatiques

La fracture vertébrale: une fracture négligée Si ATCD perso: Augmentation du risque de fracture de tout type de 2 à 3 à 10 ans Conseils d’imagerie si Lombalgie aigue chez une femme>70 ans Perte de taille/taille historique>4cm Perte de taille dans le suivi>2 cm ATCD de FV Suivi pour maladie chronique avec risque de FV

Alors quand traiter? Cas N°2 : fracture non sévère (poignet)

Alors quand traiter? Cas N°2 : fracture non sévère (poignet) Il faut évaluer le risque fracturaire : densitométrie

Alors quand traiter? Cas N°2 : fracture non sévère (poignet) Il faut évaluer le risque fracturaire : densitométrie Si T-score ≤ - 3 : traitement Si T-score > - 3 : affiner l’évaluation du risque fracturaire : FRAX-TOOL

Alors quand traiter? Cas N°3 : Pas de fracture

Alors quand traiter? Cas N°3 : Pas de fracture Densitométrie si facteurs de risque d’ostéoporose

Alors quand traiter? Cas N°3 : Pas de fracture Densitométrie si facteurs de risque d’ostéoporose Si T-score ≤ - 3 : traitement Si T-score > - 3 : affiner l’évaluation du risque fracturaire : FRAX-TOOL

Evaluation du risque fracturaire Facteurs de risque de chute: ATCD de chute l’année précédente Absence d’atcd: Recherche de facteurs de risque (traitements, trbles neuro…) Tests simples de consultation Evaluation classique des FRF

Age Le risque fracturaire : vision réaliste ESF Vertèbre Côtes Poignet Handicap neuro-sensoriel Age Tabagisme ESF Corticothérapie Vertèbre ATCD familial Côtes Maigreur Poignet Densité moyenne basse effondrée

OMS FRAX Outil d’évaluation des risques de fracture Cohorte de populations étudiées en Europe, Amérique du nord, Asie et Australie Les algorithmes du FRAX donnent une probabilité de fracture sur 10 ans.

Utilisation du FRAX De plus en plus mis en avant dans les études: Problème : seuil à partir duquel le traitement est coût-efficace? Quand faut il utiliser le Frax? Inutile quand traitement évident ATCD fractures sévères Tscore< - 3 Utile dans d’autres situations ATCD de fractures non sévères Tscore> - 3

Kanis et al 2008

Le traitement

Le traitement : règles générales Objectif : réduction du risque fracturaire à 5 – 10 ans Eliminer les autres causes d’ostéopathie fragilisante Prévention des chutes++++ Attention observance Supplémentation vitamino-calcique 30

Apports vitamino-calciques Calcium: Si femme ménopausée > 50 ans : 1200 mg/j Auto questionnaire (www.grio.org)

La supplémentation calcique est elle anodine? Travaux de Bolland en 2008 (BMJ, 2008): étude des effets CV du Ca d’un essai thérapeutique Méta-analyse en 2010 Puis en 2011(BMJ, 2011): réanalyse de l’étude WHI Autres études disparates ont également évoqué un risque potentiel lié au Ca ATTENTION: Pas de lien de causalité certain CAR: ces études ont souvent observationnelles et n’ont pas comme critère principal le risque CV

La supplémentation calcique est elle anodine? Une étude rassurante: Etude CAIFOS: Calcium Intake Fracture Outcome(Lewis, JBMR, 2011): essai randomisé contre pcb en double aveugle d’une durée de 5 ans Montre qu’une supplémentation calcique de 1200mg/j de Ca n’augmente pas significativement le risque de maladie CV en rapport avec l’athérosclérose Peser pour chaque patient le rapport: Bénéfice/risque

Apports vitamino-calciques Calcium: Si femme ménopausée > 50 ans : 1200 mg/j Auto questionnaire Vitamine D: Recommandation du GRIO Objectif: taux de 25 OH VIT D2D3>30ng/ml Taux estimé optimal pour effets osseux et extra osseux

Les traitements

Chez les femmes ménopausées en l’absence de fractures: Extension du remboursement des traitements anti-ostéoporotiques octobre 2006 Chez les femmes ménopausées en l’absence de fractures: Si DMO: T-score<-3 Ou DMO: T-score<-2,5 avec d’autres facteurs de risque de fracture comme: âge>60ans, corticothérapie systémique ancienne ou actuelle>7,5mg/j d’équivalent prédnisone , IMC<19kg/m2, ATCD de fracture de l’ESF chez un parent du 1er degré, ménopause précoce.

Quel traitement ? Principaux médicaments à disposition… . Actonel* 5mg/j, 35mg/sem, 75mgx2/mois ,per os, (risedronate) . Didronel* 400 mg, comprimé,per os, (étidronate) . Fosamax* 10 mg/j, 70mg/sem, per os, (alendronate) . Fosavance* 70 mg alendronate, 70 μg vitamine D3, per os . Adrovance° 70 mg alendronate, 70mg vit D3 . Alendronate Teva* 10 mg alendronate, per os . Evista* = Optruma* , 60 mg/j , per os (raloxifène) . Forstéo* 20 μg en injection/jx18 mois (stylo) (teriparatide) . Bonviva° 150mg/mois,per os, 3mg/3mois en IV . Protelos* 2 g/j de ranelate de strontium, sachet per os, . Aclasta° 5mg de Zoledronate, perfusion annuelle Et……….

Traitements anti résorptifs: THS : peut être recommandé dans le traitement de l’ostéoporose avec FV ou Tscore<-3 chez la femme de 50 à 60 ans si symptômes climatériques invalidants Raloxifène : prévention et traitement de l’ostéoporose post-ménopausique vertébrale Bisphosphonates (par voie orale ou injectable) en fonction des molécules disponibles : prévention et traitement de l’ostéoporose post-ménopausique, traitement de l’ostéoporose masculine, prévention et traitement de l’ostéoporose cortisonique

RALOXIFENE SERM: molécule modulant les récepteurs d’oestrogènes EVISTA° ou OPTRUMA° Indications: traitement de l’OP lombaire chez la femme ménopausée ayant une OP fracturaire ou à risque élevé de fracture Concerne les femmes ménopausées avant 75 ans Contre indiqué si ATCD thrombo-emboliques

LES BIPHOSPHONATES Caractéristiques: Mauvaise absorption intestinale: 1 à 10% (conditions de prise +++) Captation osseuse de 20 à 80% rapide par liaison à hydroxyapatite, Élimination rénale 20 à 80% Actions: - favorise l’apoptose et inhibe la différenciation des Oclastes -diminuent l’apoptose des Oblastes et Ocytes - action prolongée par accumulation dans le tissu osseux

LES BIPHOSPHONATES - myalgies, sd grippal,ONM Conditions de prise: - Matin à jeun, avec un grand verre d’eau , NE PAS manger, NI se recoucher un certain temps après la prise - Avant toute prescription: bilan bucco-dentaire CI ou Précautions d’emploi: - Ins rénale grave(cl<35) ; - Oesophagite - hypocalcémie (correction et supplémentation Vit-Ca) - grossesse et allaitement EI: - digestifs - myalgies, sd grippal,ONM

Incidence de l’ONM sous bisphophonates mal connue, augmente avec la durée d’administration du traitement +++ de 0,8 % à 12 % dans les traitements par voie IV dans les cancers estimée à 1cas/100 000 patient-années dans l’ostéoporose non connue dans la population générale nécessité d’études prospectives +++

Peut-on prévenir l’ONM ? oui, en appliquant quelques principes : hygiène bucco-dentaire ajuster les dentiers dépister les foyers infectieux avant mise sous traitement suivi bucco-dentaire limiter les extractions dentaires, mais si nécessaire, possible sous antibiotiques Les BP pour l’ostéoporose ne sont pas une CI à l’implantologie  le risque est réduit de 75 %+++

LES BIPHOSPHONATES AMM : tt ostéoporose post-ménopausique DIDRONEL* (étidronate) AMM : tt ostéoporose post-ménopausique avec au moins un tassement vertébral prévention de l’ostéoporose cortisonée Prise séquentielle 15 jrs tous les 3 mois N’est plus remboursé

LES BIPHOSPHONATES ALENDRONATE (+/- Vit D): Fosamax°10mg,70mg,Fosavance°,Adrovance°…. Poso: 1 / jour ou /semaine selon dosage, à prendre le matin à jeun, ne pas se coucher ni manger la ½ h qui suit la prise Indications : OP de la femme ménopausée et de l’homme

LES BIPHOSPHONATES RISEDRONATE: Actonel°5mg,35mg,75mg: Poso: 1 / jour ou /semaine ou 2/mois selon dosage, à prendre le matin à jeun, ne pas se coucher ni manger la ½ h qui suit la prise Indications : OP de la femme ménopausée, de l’homme et OP post cortisonique

LES BIPHOSPHONATES déremboursé en Décembre 2011 IBANDRONATE Bonviva° cp à2mg,150mg,amp à 3mg Poso: 1 / jour ou /mois selon dosage des cps, à prendre le matin à jeun, ne pas se coucher ni manger la 1 h qui suit la prise 1 ampoule IV tous les 3 mois Indications : OP lombaire de la femme ménopausée déremboursé en Décembre 2011

LES BIPHOSPHONATES ZOLEDRONATE: Aclasta°5mg,ampoule : Poso: 1 perf d’1/4d’h par an Indications : OP de la femme ménopausée ; OP post cortisonique; OP chez l’homme Indiqué en 1ère intention après fracture de l’ESF

Traitement ostéoformateur pur : Hormone parathyroïdienne : Forstéo°: 1 dose en sous cutanée/j pendant 18 mois INDICATIONS: traitement de l’ostéoporose post-ménopausique sévère avec au moins 2 fractures vertébrales chez la femme ménopausée , l’homme et si OP post cortisonique. CONTRE-INDICATIONS: Grossesse-allaitement Ins rénale sévère Maladies osseuses métaboliques Hypercalcémies Lésions osseuses malignes

Traitement ostéoformateur et anti resorptif: Le ranélate de strontium : Protelos°:1sachet /j à 2h de toute prise alimentaire INDICATIONS et CI: traitement de l’ostéoporose post-ménopausique , avant 80 ans, après échec ou intolérance de BP Contre-indiqué si ATCD thromboemboliques Précautions d’emploi, mises en garde Sd d’hypersensibilité; ins rénale sévère(cl<30)

Les traitements du futur

Bientôt commercialisé… Nouveau traitement freinant la résorption osseuse: DENOSUMAB(Prolia°) Nouvelle classe thérapeutique d’AC monoclonal anti Rank-L humain: Identification de 3 protéines clés: OPG/RANK/RANK-L Rank-L: ligand produit par les OB, se lie à une prot membranaire des pré-OC et OC: Rank et déclenche la différenciation et activation des OC. OPG: glycoprot produite par OB, récepteur soluble et inhibiteur naturel du Rank-L

A la ménopause…1,2 Ostéoblastes Ostéoclastes activés Ostéoblastes RANK Ligand RANK OPG (ostéoprotégérine) Ostéoclastes différenciés Précurseurs ostéoclastiques RANK RANK L’augmentation du RANK Ligand en post-ménopause favorise l’excès de la résorption osseuse œstrogènes Résorption et Formation non équilibrées RANK Ligand >> OPG RANK Ligand Key Point Estrogen deficiency following the menopause results in an alteration in the balance between bone resorption and formation to one that favors resorption.1-3 Supplementary Information Increased resorption and a high remodelling rate reduce the opportunity for mineralisation of new bone and contribute to fragility and structural decay4. These changes may ultimately lead to postmenopausal osteoporosis.4,5 Studies have shown that oestrogen may indirectly inhibit the expression of RANK Ligand whilst directly suppressing RANK Ligand-induced osteoclast differentiation.1 Decreased oestrogen production increases osteoclast number, activity (i.e., resorption), and decreases osteoclast apoptosis.2 1. Shevde NK, et al. Proc Nat Acad Sci 2000;97:7829-7834. 2. Eghbali-Fatourechi G, et al. J Clin Invest 2003;111:1221-1230. 3. Sambrook P, et al. Lancet 2006;367(9527):2010-2018. 4. Chavassieux P, et al. Endocrine Rev 2007;28:151-164. 5. Riggs BL, et al. J Bone Miner Res 1998;13:763-773. OPG ↑↑ RANK Ligand Ostéoblastes Ostéoblastes Ostéoclastes activés 1.Boyle WJ, Simonet WS, Lacey DL. Osteoclast differentiation and activation. Nature 2003;423:337-42. 2. Eghbali-Fatourechi G, et al. J Clin Invest 2003;111:1221-1230.

DENOSUMAB PROLIA° 60mg: 1inj ss cut/6mois Instauré après correction Vit-Ca (surtout si ins rénale sévère) et bilan bucco-dentaire CI: hypocalcémie EI: infections urinaires ou respi(<1/10); Cellulites, otites, diverticulites (<1/100) Onm (<1/1000) Hypocalcémie(<1/10000)

Indications thérapeutiques Recommandations 2011-2012 Si fractures sévères ESF: 1: BP: Zol en 1ère intention 2: Ranélate de Strontium ou Dénosumab 3: TPD si 2 FV FV: BP RS ou dénosumab TPD si 2 FV

Indications thérapeutiques Recommandations 2011-2012 Si fractures mineures ou FR d’OP ou de chute Faire une DMO: Si T score > -3: discussion, utilisation éventuelle du FRAX Si T score < - 3: traitement

Comment choisir entre les traitements Pas d’études comparatives portant sur l’efficacité anti fracturaire Prise en compte des effets extra osseux Usage lié aux conditions de remboursement(Ibandronate) Usage lié aux AMM et conseil AFSSAPS (Ranélate de Strontium) Pas d’intérêt prouvé à des associations thérapeutiques

Durée du traitement Efficacité des traitements démontrée sur 3 à 5 ans Recul prolongé pour certaines molécules pas contre placébo Bonne tolérance Efficacité anti fracturaire…? Décision repose sur l’âge, efficacité à long terme démontrée, permanence du traitement, tolérance.

√ √ (Post hoc) Traitement Durée Vertébral Périphérique Hanche Extension Alendronate 4 √ 10 Risedronate 5 7 Ibandronate 3 √ (Post hoc) Non Zolédronate Ranélate de strontium 8 Raloxifène Tériparatide 18 mois

Les principes Séquence thérapeutique de 5 ans Puis réévaluation basée sur: Données cliniques DMO Réévaluation morphologique du rachis Réévaluation peut signifier: arrêt de traitement mais aussi poursuite ou switch…

En pratique Suggestion pour interruption de traitement à 5 ans A discuter si :

En pratique Suggestion pour interruption de traitement à 5 ans A discuter si : - pas de nouvelle fracture; 64

En pratique Suggestion pour interruption de traitement à 5 ans A discuter si : - pas de nouvelle fracture; - et pas de nouveaux FR voire correction des FR 65

En pratique Suggestion pour interruption de traitement à 5 ans A discuter si : - pas de nouvelle fracture; - et pas de nouveaux FR voire correction des FR - et pas de baisse de DMO 66

En pratique Suggestion pour interruption de traitement à 5 ans A discuter si : - pas de nouvelle fracture; - et pas de nouveaux FR voire correction des FR - et pas de baisse de DMO - et si ATCD de fract sévère: Tscore> - 2,5 au site fémoral en fin de séquence thérapeutique (Les femmes avec Tscore<- 2,5 pouvant encore bénéficier des effets des ttt) 67

Place des marqueurs Pas de place pour le dg initial Suivi : On peut doser les CTX à 6 mois de traitements anti résorbeurs (observance) niveau de preuve faible dans adhésion au traitement

DMO Pas de DMO annuelle Peut être proposée 2 à 3 ans après le début du traitement et/ou en fin de séquence ( conditions à respecter) A proposer en cas d’arrêt précoce du traitement pour EI

CONCLUSION Simplification de la prise en charge Place +++ accordée aux fractures sévères Discussion Bénéfice/Risque sur traitement et durée

Les principaux points : quand traiter

Les principaux points : quand traiter Fracture sévère = traitement

Les principaux points : quand traiter Fracture sévère = traitement Fracture non sévère = densitométrie Si T-score ≤ - 3 : traitement T-score > - 3 : FRAX et décision en fonction de l’âge

Les principaux points : quand traiter Fracture sévère = traitement Fracture non sévère = densitométrie Si T-score ≤ - 3 : traitement T-score > - 3 : FRAX et décision en fonction de l’âge Pas de fracture Densitométrie si facteurs de risque

Les principaux points : comment traiter

Les principaux points : comment traiter Pré-requis : Prévention des chutes Apports en calcium et vitamine D

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Les principaux points : comment traiter Pré-requis : Prévention des chutes Apports en calcium et vitamine D TT anti-ostéoporotique en fonction du (des) site(s) fracturaire(s), de l’âge, du sexe, du terrain

Les principaux points : comment traiter Pré-requis : Prévention des chutes Apports en calcium et vitamine D TT anti-ostéoporotique en fonction du (des) site(s) fracturaire(s), de l’âge, du sexe, du terrain Durée traitement = 5 ans (pour tériparatide nécessité changement à 18 mois)

Les principaux points : comment traiter Pré-requis : Prévention des chutes Apports en calcium et vitamine D TT anti-ostéoporotique en fonction du (des) site(s) fracturaire(s), de l’âge, du sexe, du terrain Durée traitement = 5 ans (pour tériparatide nécessité changement à 18 mois) A 5 ans : densitométrie et réévaluation clinique et radiologique Arrêt traitement possible si Pas de nouvelle fracture Pas de nouveau facteur de risque Pas de diminution significative de DMO Pour fractures sévères : T-score > - 2,5