Maladies à empreinte Croisements interspécifiques cheval/âne Croisement âne:jument = mulet Croisement cheval/ânesse = bardot Même information génétique, mais phénotype différent Modification de certains gènes selon qu’ils sont transmis par le mâle ou la femelle : empreinte parentale

MALADIES SOUMISES A EMPREINTE Embryon diploïde = 1 chromosome d’origine maternelle 1 chromosome d’origine paternelle Expérience = embryon diploïde gynogénique (deux pronuclei femelles) arrêt précoce du développement petit embryon tissus extra embryonnaires atrophiés embryon diploïde androgénique (deux pronuclei mâles) arrêt du développement embryon pas développé tissus extra embryonnaires quasi N ROLE COMPLEMENTAIRE des GENOMES Paternel et Maternel Maternel favorise le développement de l’embryon Paternel favorise le développement des tissus extra embryonnaires

Les génomes paternel et maternel ne sont pas identiques = empreinte parentale Empreinte parentale = expression monoallélique de certains gènes, dépendante de l’origine maternelle ou paternelle un gène peut être soumis à empreinte seulement dans un tissu particulier (placenta) ou à un moment particulier (développement embryonnaire) Les gènes soumis à empreinte sont le plus souvent regroupés dans des domaines chromatiniens particuliers qui sont contrôlés par un centre d’empreinte ou centre d’inactivation Ce centre d’empreinte va gouverner les gènes qui sont sous sa dépendance et éventuellement les inactiver par méthylation IC

Quand un gène est soumis à empreinte , il ne s’exprime que s’il est porté par le chromosome paternel ou le chromosome maternel IC paternel PWS AS IC maternel AS PWS Chromosome 15 q 11- q13

Une expression différentielle de certains gènes en fonction du parent transmetteur • Cette expression parent spécifique est sous tendue par une méthylation différentielle au niveau de loci (DMR) qui peuvent être dans le gène ou à distance du gène • La méthylation contrôle l'expression par son rôle dans la compaction de la chromatine, empêchant l'accès des protéines du complexe de transcription à leur site de liaison sur l'ADN ; les mécanismes mis en jeu pour assurer l'expression d'un seul allèle son variés • Certaines DMR assurent le contrôle de l'expression de plusieurs gènes dans une même région.

CARACTERISTIQUES DE L’EMPREINTE L’empreinte s’effectue dans la lignée germinale et doit être annulée et relancée à chaque génération en fonction du sexe de l’individu C’est le centre d’empreinte qui gouverne ce processus.

Mère père P IC Fils M M P IC muté

+ P M P SUJETS NORMAUX + M M M SUJETS PWS

PRADER-WILLI Période néonatale = Hypotonie sévère Retard de croissance Difficultés alimentaires Vers 2 ans démarre une hyperphagie incontrôlée : obésité Petite taille Hypogonadisme Retard mental léger à modéré FREQUENCE 1/10000

Prader-Willi

Prader-Willi

Absence ou inactivation d’un ensemble de gènes de la région 15q12 du chromosome 15 PATERNEL ANOMALIES GENETIQUES 1°/ Délétions = 70% des cas IC Paternel IC Maternel 2°/ Disomies = 28% des cas IC Maternel IC Maternel 3°/ Mutation du centre d’empreinte = 2% des cas Quand le centre d’empreinte est muté, les cellules germinales perdent la possibilité de donner l’épigénotype approprié. Dans ce cas l’enfant hérite de son père un chrom 15 avec un épigénotype maternel (de la mère de son père)

MECANISMES DE LA DISOMIE Hétérodisomie Méïose 1 : non disjonction Méïose 2 fécondation ou ou Sauvetage de la trisomie

MECANISMES DE LA DISOMIE Isodisomie Méïose 1 Méïose 2: non disjonction fécondation ou Sauvetage de la trisomie

Absence ou inactivation d’un ensemble de gènes de la région 15q12 du chromosome 15 PATERNEL ANOMALIES GENETIQUES 1°/ Délétions = 70% des cas IC Paternel IC Maternel 2°/ Disomies = 28% des cas IC Maternel IC Maternel 3°/ Mutation du centre d’empreinte = 2% des cas Quand le centre d’empreinte est muté, les cellules germinales perdent la possibilité de donner l’épigénotype approprié. Dans ce cas l’enfant hérite de son père un chrom 15 avec un épigénotype maternel (de la mère de son père)

Mère père P IC Fils M M P IC muté

+ P M P SUJETS NORMAUX + M M M SUJETS PWS

ANGELMAN RETARD MENTAL SEVERE ABSENCE de LANGAGE ACCES DE RIRE INAPPROPRIE « HAPPY PUPPETS » MICROCEPHALIE ATAXIE, CONVULSIONS FREQUENCE = 1/20 000 naissances

Syndrome D ’Angelman

ABSENCE DE CONTRIBUTION MATERNELLE DU GENE UBE3A Seule la copie maternelle du gène UBE3A est active dans le SNC, alors que le gène est biallélique dans tous les autres tissus. ANOMALIES GENETIQUES 1°/ Délétions > 70% des cas IC Paternel IC Maternel 2°/ Mutation du gene UBE3A = 20% des cas 3°/ Disomies = 5% des cas IC Paternel IC Paternel

1°/ Délétions > 70% des cas 2°/ Mutation du gene UBE3A = 20% des cas 3°/ Disomies = 5% des cas 4°/ Mutation du centre d’empreinte = 2%

ANALYSE MOLECULAIRE 1°/ ANALYSE DE METHYLATION Plusieurs gènes de la région 15q11-q13 sont connus pour avoir une méthylation différente en fonction de l’origine paternelle ou maternelle du gène. - Le gène le plus utilisé est le gène SNRPN = allèle maternel méthylé allèle paternel non méthylé Technique de Southern : Sonde SNRPN Enzymes sensibles à la méthylation

Not I ne coupe pas quand l’ADN est méthylé AS : délétion, UPD, mutation IC Paternel NON méthylé Paternel NON méthylé SNRPN Hpa I Hpa I PWS : délétion, UPD, mutation IC mais pas mutation UBE3A Maternel méthylé Maternel méthylé SNRPN

1°/ ANALYSE DE METHYLATION 2°/ RECHERCHE DE DELETION PAR FISH Sonde du 15q11- q13 3°/ DISOMIE UNIPARENTALE Microsatellites (marqueurs polymorphiques de la région) ANGELMAN 4°/ Recherche de mutations du gène UBE3A Autosomique dominant Récurrence 50%

1°/ ANALYSE DE METHYLATION 2°/ RECHERCHE DE DELETION PAR FISH Sonde du 15q11- q13 3°/ DISOMIE UNIPARENTALE Microsatellites (marqueurs polymorphiques de la région) ANGELMAN 4°/ Recherche de mutations du gène UBE3A Autosomique dominant Récurrence 50%

Hétérodisomie paternelle (CTT)10 (CTT)11 (CTT)7 (CTT)9 (CA)12 (CA)8 (CA)7 (CA)9 (CTT)11 (CTT)7 (CA)7 (CA)9 Hétérodisomie paternelle

1°/ ANALYSE DE METHYLATION 2°/ RECHERCHE DE DELETION PAR FISH Sonde du 15q11- q13 3°/ DISOMIE UNIPARENTALE Microsatellites (marqueurs polymorphiques de la région) ANGELMAN 4°/ Recherche de mutations du gène UBE3A Autosomique dominant Récurrence 50%

DELETION et UNIDISOMIE PARENTALE PWS et AS CONSEIL GENETIQUE DELETION et UNIDISOMIE PARENTALE PWS et AS Délétions : - Risque de récurrence n’est pas > Population générale - Anomalie sur une gamète - Risque : Mosaïque germinale Disomie parentale : -Risque d’avoir un autre enfant atteint est peu élevé si caryotype est normal - Si le caryotype est anormal : DPN proposé ( translocation induit un risque de réarrangement meïotique et de non-disjonction ) MUTATION OU DELETION DU CENTRE D’EMPREINTE - risque de 50% ( si il y a changement de sexe)