PHARMACOCINETIQUE Cours n°3 Dr J.CATTELOTTE Radiopharmacien CH de Boulogne sur mer

Devenir du médicament dans l’organisme Administration per os Administration IV Métabolisme + excrétion . rénale . biliaire Circulation générale Appareil digestif Résorption et effet de premier passage Distribution Élimination 1ère étape 2ème étape 3ème étape Système « A-D-M-E »

Le métabolisme

Le métabolisme C’est la transformation enzymatique du p.a en un ou plusieurs composés appelés métabolites. Certains p.a sont transformés en métabolites aussi actifs que le p.a (propranolol métabolisé en 4-OH-propranolol dont activité béta-bloquante identique à celle propranolol) Certains p.a sont inactifs mais leurs métabolites actifs (levodopa) Certains p.a sont transformés en métabolites toxiques

Le métabolisme Le métabolisme participe à l’élimination du p.a de l’organisme Les différentes étapes du métabolisme ont pour but de transformer les p.a liposolubles en molécules hydrosolubles facilement éliminables par les milieux aqueux tels que l’urine, la bile ou la salive.

Le métabolisme Différents organes (peau, poumon, reins, intestins) sont capables de réaliser le métabolisme des p.a mais le principal organe du métabolisme est le foie Le foie: Organe épurateur Très fortement vascularisé (1.5l de sang /minute) Richesse enzymatique des hépatocytes dont le système enzymatique le plus important les cytochromes P450 (CYP450)

Les cytochromes P450

Les cytochromes P450 CYP450: 12 familles d’enzymes  différentes protéines Chaque protéine aura une affinité particulière pour un ou plusieurs substrats Existence d’un polymorphisme génétique Métaboliseurs lents ou rapides grande variabilité inter-individuelle Le CYP3A4 impliqué dans la biotransformation de la majorité des médicaments (ciclosporine; ketoconazole, statines…)  Inhibition  Induction (auto-induction) Interactions médicamenteuses Variation intra-individuelle

Les cytochromes P450 Les inductions Entraîne une accélération du métabolisme 3 conséquences possibles: - Diminution de l’effet si métabolites sont inactifs - Augmentation de l’effet si métabolites actifs Augmentation de la toxicité si les métabolites sont toxiques L’induction apparaît au bout plusieurs jours de traitement. Auto-induction possible Ex inducteurs: carbamazépine; phénobarbital; rifampicine Ex le plus connu: warfarine + CBZ ou rifampicine: métabolisme warfarine augmenté  augmenter la posologie en warfarine pour maintenir effet anticoagulant et risque hémorragique à l’arrêt de l’induction

Les cytochromes P450 Les inhibitions Se traduisent par une diminution du métabolisme 2 conséquences possibles: - Augmentation de l’effet du p.a Toxicité (concentration p.a dans la zone toxique) L’inhibition apparaît rapidement en –24h. Attention aux p.a présentant une marge thérapeutique étroite Ex inhibiteurs: ATB:erythromycine; antiretroviraux; antifongiques Ex antifongiques imidazolés + cisapride provoque des torsades de pointe par inhibition métabolisme cisapride (stimulateur motricité gastro-intestinale); Association ritonavir/saquinavir [saquinavir] x 54

Les cytochromes P450 Autres interactions - L’alcool et le tabac sont des inducteurs de certains cytochromes - Le jus de pamplemousse est inhibiteur du CYP3A4

Les cytochromes P450 Ils réalisent des réactions d’oxydation et de réduction Oxydations Réductions

Les 2 phases du métabolisme

Le métabolisme On distingue 2 phases successives dans le métabolisme des p.a Les réactions de phase I Les réactions de phase II

Les réactions de phase I Rôle des CYP450: Les réactions les plus fréquentes: oxydations font intervenir O2 Réductions Hydrolyses (scission de la molécule en 2 molécules plus petites)  Ces réactions conduisent à l’obtention de métabolites à groupement –OH, -NH2, -COOH

Les réactions de phase II Ce sont des réactions de conjugaisonmétabolites hydrosolubles Glucuronoconjugaison Sulfoconjugaison Conjugaison au glutathion

Facteurs influençant le métabolisme des p.a Facteurs physiologiques: âge, grossesse, origine ethnique Facteurs pathologiques: altérations fonctionnelles, pathologies hépato-biliaires Facteurs environnementaux (tabac, alcool) et médicaments: interactions

L’élimination

L’élimination Les métabolites hydrosolubles peuvent être éliminés par différentes voies : Élimination rénale (la plus importante) Élimination biliaire Autres voies d’excrétion

L’élimination rénale

Le rein L’unité fonctionnelle du rein: le néphron: Du glomérule Du tube urinaire Vascularisation +++ Fonctions élémentaires: Filtration (glomérule) Réabsorption (tubulaire) Excrétion

L’élimination rénale C’est la voie d’élimination majoritaire Les p.a pourront être éliminés directement sous forme inchangée, ou éliminés après leur biotransformation Les p.a et métabolites sont éliminés par filtration glomérulaire si PM <65000 Da; seule fraction libre éliminée (facteur limitant fixation aux protéines plasmatiques) Puis possibilité de réabsorption : fonction degré ionisation molécule au pH urinaire (seule fraction non ionisée est réabsorbée) et lipophilie molécule (concerne molécules proche molécules endogènes comme les ions….ex Li; -méthyldopa) Sécrétion (transport actif)  compétition, saturation, et polymorphisme génétique: ex salicylés, pénicillines

L’élimination rénale La fonction rénale est appréciée par 2 paramètres Le débit de filtration glomérulaire 120 à 130 ml/min Il est mesuré à l’aide de substances uniquement filtrés (pas de métabolisme, pas de réabsorption, pas de sécrétion) La clairance de la créatinine peut être estimée par calcul en fonction sexe, age, poids et créatininémie

L’élimination rénale Adaptation posologique et insuffisance rénale Dans insuffisance rénale on observe une diminution de l’élimination rénale des p.a et des métabolites Nécessité de faire une correction posologique si le p.a ou les métabolites éliminés dans l’urine sont pharmacologiquement actifs car risque effets II par surdosage  Réduction des doses et ou de la fréquence des prises

L’élimination biliaire

L’élimination biliaire En plus de son implication dans le métabolisme, le foie participe à l’élimination des p.a de l’organisme par le biais du système biliaire Seconde voie d’élimination après le rein Les substances ne pouvant être éliminés par le rein (grosses molécules; molécules liposolubles) Le p.a excrété dans la bile se retourne dans la lumière intestinale où il pourra être réabsorbé  Cycle entéro-hépatique

Les autres voies d’excrétion

Les autres voies d’excrétion salivaire, Pulmonaire Négligeables ! Lait maternel

Le lait maternel Faire attention à prise de médicaments et allaitement maternel La concentration p.a dans le lait fonction caractéristiques physicochimique (poids, lipophilie, d° ionisation, liaison protéines plasmatiques) Ex certains ont une concentration dans lait très faible ou inexistante: héparine PM trop important ne pourra pas traverser membranes; warfarine en raison très forte liaison protéines plasmatiques ne passera pratiquement pas; enfin pH légèrement plus acide que plasma, les bases faibles (-bloquant) passeront plus facilement que les acides faibles (AINS)  Certains médicaments vont nécessiter un arrêt  définitif de l’allaitement (ex médicaments radiopharmaceutiques)

Les paramètres de l’élimination

Les paramètres de l’élimination La clairance (Cl) La demi vie (t1/2)

La clairance

La clairance La clairance (Cl) représente la capacité de l’organisme à épurer une molécule ayant atteint la circulation générale Elle correspond au volume de plasma épuré par unité de temps; elle représente donc un débit (ml/min; ml/min/kg; l/h……) E = coefficient d’extraction de l’organe

Le coefficient d’extraction E = (Ca-Cv)/Ca C’est la fraction de flux sanguin, traversant un organe, et qui est complètement épurée du p.a par unité de temps Grâce à E les p.a peuvent être classés en 3 catégories: - p.a fortement extraits: 0.7<E<1; ex E hépatique morphine propranolol - p.a moyennement extraits 0.3<E<0.7; ex E hépatique codéine; aspirine - p.a faiblement extraits E<0.3; ex E hépatique phénytoïne, diazépam

Rappels Élimination des p.a Élimination directe du p.a par excrétion Rénale Biliaire Élimination indirecte après biotransformation Métabolisme

La clairance totale

La clairance totale Calcul de la clairance totale Pour p.a administré par voir IV Cltot = DoseIV/ AUCIV Pour p.a administré par voie orale Cltot = F * Dosepo/AUCpo Avec F: biodisponibilité absolue

La clairance rénale

La clairance rénale Il est possible de calculer un rapport d’excrétion qui permet de savoir si p.a uniquement filtré ou si filtré et secrété et réabsorbé

La clairance rénale Facteurs modifiant la clairance rénale - Modification débit de filtration glomérulaire: insuffisance rénale; insuffisance cardiaque; âge - Modification sécrétion tubulaire: insuffisance rénale; insuffisance cardiaque; âge; interactions médicamenteuses - Modification réabsorption tubulaire: pH; âge

La clairance hépatique

La clairance hépatique 2 composantes: - Clairance métabolique (traduit la fonctionnalité du foie) Clairance biliaire (traduit élimination biliaire concerne molécules de fort PM) Facteurs influençant la clairance hépatique Modification débit sanguin hépatique: insuffisance cardiaque Modification du métabolisme : traitements associés, polymorphisme; insuffisance hépato-cellulaire Modification de la clairance biliaire: choléstase hépatique

La demi-vie d’élimination

La demi vie d’élimination La demi vie (t1/2) Temps nécessaire pour que la concentration sanguine d’un p.a soit diminuée de moitié C’est également le temps nécessaire pour diminuer de moitié la quantité de molécules de p.a contenue dans l’organisme t1/2 = ln2*Vd/Cl Dans la pratique la connaissance de t1/2 permet d’établir le rythme posologique. Le plateau d’équilibre est atteint au bout de 5 t1/2 . De la même façon il faudra attendre 7 t1/2 pour que 99% de la dose de p.a administrée soit éliminée

Conclusions - élimination La principale voie d’élimination des p.a et de leurs métabolites est urinaire. L’élimination rénale se fait selon 3 mécanismes: filtration sécrétion, réabsorption L’Élimination est caractérisé par 2 facteurs: la clairance et la t1/2