Hépatite C Leçons de ces dernières années Séminaire de formation continue du 8 décembre 2005 Jean-Jacques Gonvers

Hépatite C Leçons de ces dernières années Histoire naturelle de l‘hépatite C Traitements combinés Valeur prédictive négative de la réponse à 3 mois Influence du génotype et de la charge virale Leçons de 2005 Co-infection HCV- HIV

Histoire naturelle de l’hépatite C Variations individuelles Lente ≥ 30 années après l’infection Sexe féminin, jeune âge Décompensation (~ 20%) CHC (1-4% par année) Foie normal Infectionaiguë Infection chronique (80%) Hépatite chronique Cirrhose (20%) Progression Infection se résoud spontanément (20%) * Hépatite +stable (80%) Lentement progressive (~ 75%) ≤ 20 années après l’infection Rapide Alcoolisme, co-infection avec HIV ou HBV * Enfants et jeunes adultes: clearance du virus dans 40-45% Lauer & Walker. N Engl J Med 2001; 345:41–52

Hépatite C Leçons de ces dernières années Histoire naturelle de l‘hépatite C Traitements combinés Valeur prédictive négative de la réponse à 3 mois Influence du génotype et de la charge virale Leçons de 2005 Co-infection HCV-HIV

Traitement de l’hépatite C: réponses durables Leçons de ces dernières années 70 63% 60 50 54 41% 39% 40 SVR (%) 30 20 13% 25 10 6% IFN 24 wk 19981 IFN 48 wk 19981 IFN + RBV 19981,2 PEG-IFN 20003,4 PEG-IFN + RBV 20025,6 . 1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 2. Poynard T et al. Lancet. 1998;352:1426-1432. 3. Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 4. Lindsay KL et al. Hepatology. 2001;34:395-403. 5. Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965. 6. Hadziyannis SJ. Ann. Int. Med.2004; 140; 346-355

Hépatite C Leçons de ces dernières années Histoire naturelle de l‘hépatite C Traitements combinés Valeur prédictive négative de la réponse à 3 mois Influence du génotype et de la charge virale Leçons de 2005 Co-infection HCV-HIV

Réponse virale durable (SVR) No SVR 97% Overall SVR 56% Week 12 Week 72 Start of study Réponse virale durable (SVR) PEG - IFN alfa 2a + ribavirine Fried et al., NEJM, 2002 No SVR 35% No SVR No SVR 35% 35% EVR 86% EVR EVR 86% 86% SVR 65% SVR SVR SVR SVR 65% 65% 65% 65% Overall Overall Total study Total study SVR SVR population population 56% 56% SVR 3% SVR SVR SVR SVR 3% 3% 3% 3% No EVR 14% No EVR No EVR 14% 14% No SVR 97%

Hépatite C Leçons de ces dernières années Histoire naturelle de l‘hépatite C Traitements combinés Valeur prédictive négative de la réponse à 3 mois Influence du génotype et de la charge virale Leçons de 2005 Co-infection HCV-HIV

PEG-IFN Alfa-2a+ ribavirine: réponses durables en fonction du génotype et de la charge virale IFN a-2b + RBV PEG-IFN -2a (40KD) + RBV SVR (%) £2 x 106 copies/mL >2 x 106 copies/mL £2 x 106 copies/mL >2 x 106 copies/mL Genotype 1 Genotype 2/3 Fried MW et al. N Engl J Med. 2002; 347; 975-982

Traitement de l´hépatite C chronique Etat des lieux au début 2005 Chez les patients souffrant d‘une hépatite C chronique le traitement de choix est une bithérapie PEG-IFN + ribavirine qui doit être adaptée au génotype de HCV - Génotypes 1, 4 ou 5  48 semaines - Génotypes 2 ou 3  24 semaines

Hépatite C Leçons de ces dernières années Histoire naturelle de l‘hépatite C Traitements combinés Valeur prédictive négative de la réponse à 3 mois Influence du génotype et de la charge virale Leçons de 2005 Co-infection HCV-HIV

Réponse virale initiale 7 Non-répondeur (c < 0.2) 6 1ère phase Répondeur partiel (0.0  d < 0.05) 5 4 Serum HCV RNA 2ème phase Répondeur lent (0.05  d < 0.35) 3 2 Limite de détection Répondeur rapide (d  0.35) 1 1 2 3 7 14 21 28 Jours International Working Group on HCV kinetics, 1999

Etude de Mangia et al Un traitement de 12 semaines de PEG-IFN alpha 2b + ribavirine est aussi efficace qu’un traitement de 24 semaines chez les patients avec génotypes 2 et 3 qui ont un HCV-RNA négatifs après 4 semaines de bi-thérapie. Mangia et al N Engl J Med 2005

Réponse virale durable (HCV-RNA négatif 24 semaines arrêt du traitement) Réponse virale soutenue Ensemble Traitement 24 semaines Traitement de 12 semaines des patients HCV-RNA neg HCV-RNA positif HCV-RNA neg HCV-RNA positif à 4 sem à 4 sem à 4 sem à 4 sem Mangia et al N Engl J Med 2005 Mangia et al N Engl J Med 2005

Etude de Zeuzem et al Le pourcentage de réponses durables chez les patients avec hépatite C chronique génotype 1 et faible charge virale traités pendant 24 semaines est hautement dépendant de la vitesse d’élimination de HCV Les patients avec HCV-RNA négatif après 4 semaines de traitement ont un taux de réponse durable de 89% après 24 semaines de traitement Zeuzem et al, Gastroenterology A 2005

Hépatite C génotype 1et virémie <2’000 kcopies Pourcentage de réponses durables après 24 semaines de traitement 89% 85% 50% Réponses durables % 25% Ensemble Contrôles HCV-RNA HCV-RNA des patients historiques nég à 4 sem nég à 12 sem (48 semaines de ttt) Zeuzem et al, Gastroenterology A 2005

Protéines codées par le génome HCV Virus de l’hépatite C Protéines codées par le génome HCV

Inhibiteur de la protéase NS3 (SCH503034) 61 patients n’ayant pas répondu à un ttt de PEG-IFN alpha Administration orale de SCH 503034 100mg, 200mg,400mg 2x/jour ou 400mg 3x/jour pendant 14 jours Charge virale déterminée chaque jour Réduction maximale de la virémie après 14 jours: 2.06 log10 accompagnée d’une diminution des transaminases Bonne tolérance du médicament Zeuzem et al, San Francisco 2005

Inhibiteur de la protéase NS3 (VX-950) 3 groupes de patients HCV génotype 1 VX-950 3 x 450mg/j ou 3 x 750mg/j pendant 14 jours VX-950 2 x 1’250mg/j pendant 14 jours Placebo pendant 14 jours Dans le groupe VX 3 x 750mg/j réduction de 4.4 log10 de HCV-RNA après 14j et normalisation des transaminases Reesink et al, San Francisco 2005

Inhibiteur de la RNA-polymérase (Valopicitabine NM283) 97 patients n’ayant pas répondu à un ttt de PEG-IFN alpha Randomisés en 5 groupes: NM283 800mg/j NM283 400mg/j+PEG-IFN NM283 800mg/j+PEG-IFN NM283 400-800mg/j+PEG-IFN PEG-IFN+ribavirine Résultats à 4 semaines: 55% des patients traités par PEG-IFN+NM283 ont eu une diminution de HCV-RNA >2 log10 contre 0.8 log10 pour retraitement par PEG-IFN+ ribavirine et NM283 seul O’Brien et al, San Francisco 2005

Co-infection HCV-HIV Les questions: Importance du problème Effets de HIV sur histoire naturelle de HCV Effets de HCV sur progression de HIV Diagnostic de l’hépatite C et de sa sévérité Options thérapeutiques Qui traiter et quand?

Co-infection HIV-HCV Variations géographiques Prévalence de HCV parmi les populations infectées par HIV (1990-2001)

Co-infection HCV-HIV Les questions: Importance du problème Effets de HIV sur histoire naturelle de HCV Effets de HCV sur la progression de HIV Diagnostic de l’hépatite C et de sa sévérité Options thérapeutiques Qui traiter et quand?

Effets du HIV sur l’évolution vers la cirrhose chez les patients infectés par HCV Temps moyen jusqu’à la cirrhose (années) Incidence de cirrhose après 10 ans (%) 25 23.2 16 14.9% 14 20 P < 0.001 12 P < 0.01 15 10 Temps (années) Frequence (%) 8 10 6.9 6 4 2.6% 5 2 HIV – HIV + HIV – HIV + n=431 n=116 n= 431 n=116 Soto et al. J Hepatol 1997;26:1–5

Stade de la fibrose selon l’âge des patients co-infectés HCV-HIV % 46% 62% 44% 35% 32% 15% D’après Martin-Carbonero 2004

Effets du HIV sur histoire naturelle de HCV Virémie HCV plus élevée Progression plus rapide de la fibrose dépendant de: Taux bas de CD4 (<50/mm3) * Consommation d’alcool>50g/j * Le traitement HAART en reconstituant l’immunité semble améliorer la survie ** et ralentir l’évolution de la fibrose *** L’efficacité de la bithérapie PEG-IFN + ribavirine est diminuée * Benhamou et al Hepatology 2001 ** Qurishi et al Lancet 2003 *** Benhamou et al Hepatology 2001

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Effets de HCV sur HIV La présence de HCV est associée avec une progression plus rapide du HIV. En outre la présence de HCV est associée à une moins bonne réponse au traitement HAART * Ces observations n’ont pas été confirmées par Sulkowski et al ** et par Chung et al *** Hepatotoxicité du traitement HAART plus élevée * Greub et al Lancet 2000 ** Sulkowski et al JAMA 2002 *** Chung et al AIDS 2002

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Co-infection HCV-HIV Une sérologie pour HCV devrait être pratiquée chez tout patient HIV +; si elle est positive ou si le patient est fortement immunosupprimé, doser le HCV-RNA La biopsie hépatique fournit des informations utiles sur les degrés d’inflammation et de fibrose; on peut peut-être s’en passer avec les génotypes 2 et 3

Co-infection HCV-HIV Si la biopsie montre une absence de fibrose ou une fibrose légère (F1) il est possible de différer le traitement de l’hépatite C Le taux de transaminases ne réflète pas forcément le degré de fibrose et ne saurait être un argument pour différer le traitement de HCV

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Co-infection HCV-HIV * PEG-IFN alpha 2a; ** PEG-IFN alpha 2b Cinq études importantes sur le traitement de l’hépatite C chez les co-infectés HCV-HIV sont parues en 2004: Torriani et al. N Engl J Med 2004; 351: 438 * Chung et al. N Engl J Med 2004; 351: 451 * Carrat et al. JAMA 2004; 292: 2839 ** Moreno et al AIDS 2004 ** Laguno et al AIDS 2004 ** * PEG-IFN alpha 2a; ** PEG-IFN alpha 2b

Co-infection HCV-HIV Résultats de ces 5 études: PEG-IFN + ribavirine pendant 48 semaines Pourcentage de patients sous HAART: 74-94% CD4 en moyenne: 477-570/mm3 HIV indétectable au début du traitement: 60-70% Réponses durables: Génotype 1: 14% (Chung) - 38% (Laguno) Génotypes 2 et 3: 44% (Carrat) - 73% (Chung) - Drop outs: 12%-39%

*860 patients received at least one dose of study medication 48 24 72 Etude APRICOT n = 285 n = 286 n = 289 *860 patients received at least one dose of study medication n = 868* Randomisation Torriani et al. 11 th CROI , 2004; abstract 112 Roferon ® - A (3 MIU tiw) Follow - up plus COPEGUS ® (800 mg/day) PEGASYS ® (180 µg qw) Follow - up plus placebo PEGASYS (180 µg qw) Follow - up plus COPEGUS (800 mg/day) Study week Study week

Etude APRICOT: réponses soutenues

Etude APRICOT: résumé Un traitement de 48 semaines de Peginterferon alpha 2a + ribavirine chez les co-infectés HIV-HCV entraîne 40% de réponses durables pour l’ensemble des patients Génotype 1: 29%; Génotypes 2 et 3: 62%) Confirmation de la valeur prédictive négative d’une absence de réponse virologique à 12 semaines

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Traitement de la co-infection HCV-HIV Traitement HIV non Traitement HIV indiqué Sous traitement HIV indiqué; CD4>350mm3 CD4 bas, HIV élevé, infection opportuniste Considérer traitement Commencer traitement Considérer traitement si HCV HIV; monitorer toxicité CD4>200mm3, HIV<5000 Considérer traitement HCV dès que traitement HIV stable et CD4>200 mm3 Dans tous les cas une biopsie hépatique est importante Traitement de choix: peginterferon+ ribavirine Traiter effets secondaires agressivement Dans tous les cas une biopsie hépatique est importante. Traitement de choix: peginterferon alpha + ribavirine Traiter les effets secondaires agressivement

Traitement de la co-infection HCV-HIV Interactions médicamenteuses ribavirine - HAART: Inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase (NRTI): didanosine (ddI): toxicité mitochondriale stavudine (d4T) : acidose lactique pancréatite insuffisance hépatique zidovudine (AZT): anémie Interactions médicamenteuses interferon – HAART: zidovudine (AZT): neutropénie www.hiv-druginteractions.org; www.hivmedicationguide.com

Guidelines pour le traitement des coinfections HCV-HIV Conférence de Consensus de Paris (mars 2005) J Hepatology 2005; 42: 1- 8 Guidelines of the British HIV Association HIV Medicine 2005; 6 (suppl 2): 96-106

Conférence de consensus Paris 1-2 mars 2005 Patients co-infectés HCV-HIV Tous les patients HIV+ doivent avoir un screening pour HCV Tous les patients doivent être vaccinés contre HAV et HBV La biopsie hépatique fournit des renseignements importants quant aux degrés d’inflammation et de fibrose. Elle devrait être pratiquée avant le traitement de HCV J Hepatology 2005; 42: 1-8

Conférence de consensus Paris 1-2 mars 2005 Patients co-infectés HCV-HIV Lorsque l’hépatite C chronique est détectée assez tôt dans l’évolution de l’infection HIV (avant qu’un HAART soit nécessaire) son traitement est recommandé La combinaison PEGIFN + ribavirine représente le traitement de choix de la co-infection HCV-HIV; durée? dose de ribavirine? Taux de CD4? La réponse à 3 mois possède une haute valeur prédictive négative J Hepatology 2005; 42: 1-8

Conférence de consensus Paris 1-2 mars 2005 Patients co-infectés HCV-HIV Un certain nombre de paramètres permettent de prédire une réponse durable; ce sont: - infection HCV par génotypes 2 et 3 - charge virale basale basse (<800’000IU/ml) - absence de cirrhose - âge<40 ans - ALAT>3x limite supérieure de la norme J Hepatology 2005; 42: 1-8