FA: redéfinir les objectifs thérapeutiques le temps est venu…! bIENVENUE Sherbrooke mars 2014 Jacques Bédard MD, CSPQ, FRCPC, FACP Médecine Interne 1

AVC Globalement1: 3ième cause décès et cause principale d’invalidité 15 millions ACV/Année 5 millions décès 5 millions invalides permanents Canada2: 50,000 ACV (un toutes les 10 minutes) 14,000 décès ACV (3ème cause la plus fréquent - $2.7 milliards/année3 References World Health Organization. The Atlas of Heart Disease and Stroke, 2004: http://www.who.int/cardiovascular_diseases/resources/atlas/en Heart and Stroke Foundation of Canada press release http://www.heartandstroke.com/site/apps/nlnet/content2.aspx?c=ikIQLcMWJtE&b=3485819&ct=5466327 Canadian Stroke Network http://www.canadianstrokenetwork.ca/eng/about/aboutstroke.php 1 World Health Organization. 2004; 2 Heart and Stroke Foundation of Canada press release. 2008; 3Canadian Stroke Network http://www.canadianstrokenetwork.ca/index.php/about/about-stroke/

Étiologie AVC ischémique +/- 80% AVC sont ischem.1 . : 88% AVC sec. à FA 7 sont ischémiques 1Heart and Stroke Foundation 7 McGrath et al. Stroke 2012; 43: 2048-2054;

FA - AVC secondaire FA > 80 ans: Prévalence 8.8% Cause ACV 23.5% Stroke 1991;22:983-988

Génèse de l’embolus dans la FA: Appendice auriculaire: 90 % des embolies Appendice auriculaire: 90 % des embolies Ernst G et al. Anat Rec 1995;242:553-561

Impact fonctionnel de l’AVC ischémique Pâle: ACV toutes étiologies Foncé: ACV cardio-emboliques 1. Stroke 1997;28:1367-1374 2. Gladstone DJ et al. 2009;40:235-240

FA warfarine vs AAS Warfarine 60% AAS 19% AAS vs PLACEBO

CESSÉ PRÉMATURÉMENT APRÈS 1.28 ANS Active W: FA: Warfarine vs AAS + Clopidogrel Aboutissement primaire: Embolie systémique, ACV, IM , Décès CV 0.10 0.08 0.06 0.04 0.02 RR=1.44 (1.18-1.76), p=0.0003 Cumulative hazard rates Clopidogrel+aspirin Warfarine Warfarine: 44% 0 0.5 1.0 1.5 Années ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators. Lancet 2006;367:1903-12 CESSÉ PRÉMATURÉMENT APRÈS 1.28 ANS

FA: ACO et ACV (patients risque élevé) Hospitalisation PREMIER ICT - ACV (N=597) Hospitalisation DEUXIÈME ICT - ACV (N=323) Pas ACO 2 Antiplaquettaires 1 Antiplaquettaire Warfarine thérapeutique Warfarine sous thérapeutique Cette analyse portait sur la sous-utilisation du traitement antithrombotique précédant un AVC ischémique chez des patients souffrant de FA. Les données analysées proviennent du réseau Registry of the Canadian Stroke Network, base de données prospectives de patients consécutifs ayant subi un AVC et hospitalisés dans 12 centres d’AVC spécifiques en Ontario (2003 à 2007). Les patients ayant subi un AVC ischémique aigu inclus (1) avaient des antécédents connus de FA, (2) étaient considérés à risque élevé d’embolie systémique selon les lignes directrices publiées, et (3) ne présentaient aucune contre-indication connue à l’anticoagulation. Les critères d’évaluation primaires comprenaient la prise de médicaments antithrombotiques avant l’AVC et le RIN au moment de l’hospitalisation. Parmi les patients hospitalisés par suite d’un premier AVC ischémique et souffrant de FA (n=597), les AVC ont été invalidants dans 60 % des cas et mortels dans 20 % des cas. Les médicaments pris avant l’hospitalisation étaient la warfarine (40 %), un antiplaquettaire (30 %) et aucun antithrombotique (29 %). Parmi les patients prenant de la warfarine, les trois-quarts présentaient un RIN sous-thérapeutique (2,0) au moment de l’hospitalisation due à l’AVC. Dans l’ensemble, seulement 10 % des patients ayant subi un AVC aigu et souffrant de FA recevaient une anticoagulothérapie (RIN de 2,0) au moment de l’hospitalisation. Parmi les cas d’AVC avec FA, ayant déjà eu une ICT ou un AVC ischémique (n=323), seulement 18 % recevaient de la warfarine et présentaient un RIN thérapeutique au moment de l’hospitalisation due à l’AVC, 39 % recevaient de la warfarine et présentaient un RIN sous-thérapeutique et 15 % ne recevaient aucun traitement antithrombotique. Parmi les patients à risque élevé souffrant de FA et hospitalisés en raison d’un AVC, et qui étaient admissibles à une anticoagulation, la majorité ne recevait pas de warfarine ou présentait un RIN sous-thérapeutique au moment de l’AVC ischémique. Un nombre élevé de patients ne recevaient aucun traitement antithrombotique. Référence Gladstone DJ, et al. Potentially preventable strokes in high risk patients with atrial fibrillation who are not adequately anticoagulated. Stroke 2009;40:235-240. Gladstone DJ, et al. Stroke 2009;40:235-240 (Registre: Canadian Stroke Network)

Lien entre les événements cliniques et l’intensité du RIN Warfarine: Lien entre les événements cliniques et l’intensité du RIN Marge thérapeutique AVC isch. HIC Rapport de risque TTR Bien que la warfarine soit très efficace pour réduire le risque d’AVC, elle est associée à de nombreuses restrictions, notamment sa marge thérapeutique étroite. Les données illustrées sur cette diapo sont tirées de deux études cas- témoins visant à évaluer le lien entre le RIN et l’hémorragie intracrânienne et l’AVC ischémique. Cette étude a été menée en 1994 auprès de 121 patients adultes prenant de la warfarine et hospitalisés par suite d’une hémorragie intracrânienne1. Dans cette étude, le RIN était le facteur de risque dominant d’hémorragie intracrânienne. Dans la deuxième étude, le risque d’AVC de 74 patients souffrant de FA avait augmenté de façon prononcée lorsque le RIN était inférieur à 22. Ce graphique démontre la marge thérapeutique étroite de la warfarine, ainsi que le risque accru d’AVC ischémique avec un RIN < 2, et un risque accru d’hémorragie avec un RIN > 3. Références 1. Hylek EM, Singer DE. Risk factors for intracranial hemorrhage in outpatients taking warfarin. Ann Intern Med. 1994;120:897-902. 2. Hylek EM, Skates SJ, Sheehan MA, Singer DE. An analysis of the lowest effective intensity of prophylactic anticoagulation for patients with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med. 1996;335:540-546. HIC = hémorragie intracrânienne RIN = rapport international normalisé 1. Hylek EM et al. Ann Intern Med. 1994;120:897-902; 2. Hylek EM et al. N Engl J Med. 1996;335:540-546

FA - ACO BALANCE DÉCISIONNELLE RISQUE EMBOLIQUE RISQUE HÉMORRAGIQUE Returning to the balance model of endothelial function, ACE inhibitors exert effects on both sides of the model. They reduce the burden of the negative factors by decreasing the production of angiotensin II. They also increase the weight of the positive factors by blocking the degradation of bradykinin, and the resultant increase in vasodilators, like nitric oxide and prostacyclin. By simultaneously working on both sides of the balancing equation, ACE inhibitors are used to restore the balance and restore endothelial function.

FA: risque embolique Faible: Intermédiaire: CHADS2 Élevé: ACV (emb. Artérielle Prothèse valvulaire Sténose mitrale (ESC 2010)

FA: Risque Embolique 0 1.9(1.2 to 3) Score Risque Emb. (%/année) 0 1.9(1.2 to 3) Congestive HF 1 1 2.8 (2.0 to 3.8) Hypertension 1 2 4.0 (3.1 to 5.1) Age >75 1 3 5.9 (4.6 to 7.3) Diabetes 1 4 11.1 (6.3 to 11.1) Stroke 2 5 17.5 (8.2 to 17.5) 6 27.4 (10.5 to 27.4) (Risque Modéré: 3-5%/année)

CHA2DS2-VASc CHADS2: C Statistic: 0.59 CHA2DS2-VASc: C Statistic: 0.63 Risque ACV (%/année) Score Risque 0 ≤ 0.5% bas 1.3% mod. 2.2% élevé 3.2% 4.0% 6.7% 9.8% 9.6% 6.67 15.2% CHADS2: C Statistic: 0.59 CHA2DS2-VASc: C Statistic: 0.63 14

CCS 2012 CHA2DS2-VASc RE: ≤0.5% ˂1.5% ≥ ? %

CCS 2012 RE: ≤0.5% ˂1.5% ≥ ? %

FA - ACO BALANCE DÉCISIONNELLE RISQUE HÉMORRAGIQUE RISQUE EMBOLIQUE Returning to the balance model of endothelial function, ACE inhibitors exert effects on both sides of the model. They reduce the burden of the negative factors by decreasing the production of angiotensin II. They also increase the weight of the positive factors by blocking the degradation of bradykinin, and the resultant increase in vasodilators, like nitric oxide and prostacyclin. By simultaneously working on both sides of the balancing equation, ACE inhibitors are used to restore the balance and restore endothelial function.

Warfarine Risque saignement WARFARINE: Risque saignement 2007

Risque saignement: HAS-BLED >160 Cirrhose-HC Cr>200 TTR<60% Facteurs dans CHADS Consensus ESC Août 2010 19

Annual Approximate Bleeding Risk On Warfarin (%) Bleeding Risk on Warfarin as Calculated with HAS-BLED Scoring System HAS-BLED Risque saignement annuel avec W % HAS-BLED Score Annual Approximate Bleeding Risk On Warfarin (%) 1.13% 2 4 6 8 10 12 1 3 ≥ 5 1.02% 1.88% 3.74% 10% 8.7% This slide shows the annual approximate bleeding risk with warfarin associated with each HAS-BLED score. The HAS-BLED score has its limitations as it is not a well validated scoring system for calculating bleeding risk with the newer anticoagulants. The bleeding risk is not precisely predictable, and the type and severity of bleeding is not addressed in the HAS-BLED score. It is important to higlight that one needs to balance the risk of stroke with the risk of bleeding with OACs. The consequences of stroke are worse than those seen with GI bleeding. Reference: Pisters R, et al. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation : The Euro Heart Survey. Chest. 2010;138;1093-1100. Score ≥ 3: haut risque hémorragique Pisters R, et al. Chest. 2010;138:1093-1100. 20 20 20 20

Décision traitement: CHADS2 vs HAS-BLED Fréquent Suivi plus serré Morbidité-Mortalité associée à saignement est moindre qu’un AVC HAS-BLED CHADS2 Fréquence Thérapie Bas Élevé infréquent Anticoagulation < 20% ASA ou rien Rare Fréquent Anticoagulation habituel Suivi plus serré Diminuer dose ACO Éviter ass. antiplaquettaires Considérer IPP

CIBLES ACO XII XI IX VIII VII X V II Inh. Fact. Xa Ant. vit. K Activation Plaquettaire XII XI Activation Tissulaire IX Système Intrinsèque Système extrinsèque VIII VII Inh. Fact. Xa X Ant. vit. K V Inh. Fact. IIa II Fibrinogène Caillot Fibrine Nutescu EA, et al. Cleve Clin J Med 2005;72 Suppl 1:S2-6 22

Dabigatran: RE-LY Dabigatran 150 mg BID Warfarin 110 mg BID %/yr 0.5 1.0 2.0 3.0 1.5 2.5 3.5 2.87% 3.32% 3. 57% p=0.003 (sup) RRR 20% p=0.32 (sup) RRR 7% 18,113 patients avec ≥ 1 FR (CHADS2 score moyen: 2.1) 34% RRR for 150 mg p<0.001 NI 0.00 0.02 0.04 0.03 0.05 0.01 Mois 6 12 18 24 30 150 mg 110 mg ACV ou Embolie systémique Hémorragies majeures Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139-51. Connolly SJ et al; N Engl J Med 2011;363(19):1875-6. (updated) 23 23 23 23

Rivaroxaban: ROCKET-AF 14,264 patients avec ≥ 2 FR (CHADS2 score moyen: 3.5) ACV ou Embolie systémique Hémorragies majeures %/yr 1 2 3 4 Rivaroxaban Warfarin 3.6% 3.4% P=0.58 p<0.001 for non-inferiority 21% RRR Jours randomisation 2.1%/an 2.4%/an 5 6 Cumulative Event Rate (%) 120 240 360 480 600 720 840 Patel MR et al, NEJM 2011. 365(10):883-91. 24 24 24 24

Apixaban: ARISTOTLE 18,201 patients avec ≥ 1 FR (CHADS2 score moyen 2.1) ACV ou Embolie systémique Hémorragies majeures P=0.01 21% RRR Cumulative Event Rate (%) Months 2.13% 3.09% p<0.001 1.27%/yr 1.60%/yr Apixaban %/yr 1 2 3 4 Warfarin 6 12 18 24 30 Granger et al. N Engl J Med 2011 25 25 25 25

Risque saignements NOAC Rely Dabi. 110 2.83%/an Warf. 3.57%/an Dabi. 150 3.38%/an Rocket Rivarox. 3.6%/an Warf. 3.4%/an Aristotle Apix. 2.13%/an Warf. 3.09%/an Returning to the balance model of endothelial function, ACE inhibitors exert effects on both sides of the model. They reduce the burden of the negative factors by decreasing the production of angiotensin II. They also increase the weight of the positive factors by blocking the degradation of bradykinin, and the resultant increase in vasodilators, like nitric oxide and prostacyclin. By simultaneously working on both sides of the balancing equation, ACE inhibitors are used to restore the balance and restore endothelial function.

Données contexte réel: Présentement, des données de registre d’envergure ne sont disponibles que pour le dabigatran Bases de données d’observation comparant le dabigatran à une dose ajustée de warfarine : FDA Mini-Sentinel1 INESSS2 (aucune statistique) Registre danois3 Post-homologation – Registre danois4 Military Healthcare5 Saignement majeur ↔ (tous les saignements) ↔ ↔ ↑ (tous les saignements) Sans Avec AVK AVK Hémorragie intracrânienne ↓ Saignement gastro-intestinal ↓ ↔ (110 150) ↑ Infarctus du myocarde Décès ↔ ↓ -Souligner le fait que les limites de méthodologies dans le contexte réel sont dues en parties par le nombre des sources et méthodes variées de collecte des données. FDA: Food & Drug Administration; INESSS: Institut National d’Excellence en Santé et en Services Sociaux; **REMARQUE : La méthodologie de collecte des données en contexte réel n’est pas aussi rigoureusement contrôlée que pour les études cliniques. Il faut donc considérer ces limites dans l’évaluation des données et interpréter les conclusions avec précaution. Southworth et al NEJM 2013, 368:1272; 2. Tremblay . INESSS March 2013 INESSS_Portraitdusage_Dabigatran.pdf; 3. Larsen et al, JACC 2013 (ePub); 4. Sorensen et al BMJ Open 2013, 3:1; 5. Thelus et al Circulation 2012, 126:A14877 (Abstract)

Pharmacologie NACO: Biodisp. Demie vie (h) 5 – 13 8 – 15 9–11 12 –14 Properties of conventional and new OACs: MoA, PK, PD Pharmacologie NACO: Paramètre Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Dabigatran Cible Facteur Xa Facteur II Biodisp. 66% à jeun +39% manger ~66% ~50% ~6.5% ProRx Non Oui Demie vie (h) 5 – 13 8 – 15 9–11 12 –14 Tmax (h) 2 – 4 1.5 – 3.5 1.5 Cl. Rénale (inchangée) 33% 25% 35% 80% Interactions CYP3A4, P-gp inh. CYP3A4 P­-gp inh. Amiodarone Rifampicin Quinidine . The pharmacological characteristics of the newer oral anticoagulants The four newer OACs being developed (or on the market) for stroke prevention in patients with AF are: The direct thrombin inhibitor dabigatran The Factor Xa inhibitors: rivaroxaban, apixaban and edoxaban The Factor Xa inhibitors have higher oral bioavailability than the direct thrombin inhibitor dabigatran, which is administered as the prodrug dabigatran etexilate All the newer OACs can be administered at fixed doses either once or twice daily The half-life of the newer agents ranges from 5 to 14 hours and Tmax from 1 to 6 hours None of these newer OACs require routine coagulation monitoring Dabigatran, rivaroxaban, apixaban and edoxaban are all partially cleared via the renal route. However, not all new anticoagulants rely on this route to the same extent with apixaban being 25% renally excreted, for example, and dabigatran is 80% renally excreted All the newer OACs have interactions with P-glycoprotein inhibitors and the Factor Xa inhibitors, as they undergo some metabolism in the liver, also have interactions with CYP3A4 inhibitors Dabigatran also has interactions with the antibiotic rifampicin and the antiarrythmic drugs amiodarone and quinidine Abbreviations CYP, cytochrome P-450 isoenzymes; P-gp, P-glycoprotein. References Eriksson BI et al. Annu Rev Med 2011;62:41–57. Mavrakanas T et al. Pharmacol Ther 2011;130:46–58. Kreutz R et al. Fundam Clin Pharmacol 2011 (epub ahead of print) CYP3A4: cyt.P450 3A4; P-gp: P-glycoprotein, tmax:, time to reach maximum plasma concentration Eriksson et al, 2011; Mavrakanas et al, 2011; Kreutz, 2011 28

Rivaroxaban inhibe Xa 24 heures après la prise Cmax Ki rivaroxaban pour le FXa humain = 0,4 nM1 Ki = concentration nécessaire pour entraîner la moitié de l'inhibition maximale. Cmin = concentration plasmatique 24 heures après la prise Cmin Concentration plasmatique Tmax * Heures Dose - Population Cmin Rapport Cmin:Ki 20 mg qd - population des patients atteints de FA2 73,4 nM 184 20 mg qd - population des patients atteints de TVP2 58,5 nM 146 10 mg qd – population évaluable pour la SG3 20,9 nM 52 Voici les données pharmacocinétique du rivaroxaban 10 mg et 20mg. La constante d'inhibition (ki) est la concentration d'inhibiteur nécessaire pour réduire la vitesse maximale de réaction à la moitié de la valeur sans inhibition Le Ki du rivaroxaban pour le facteur Xa humain = 0,4 nM. On peut voir ici la concentration plasmatique 24heures après la prise Dans tous les cas, la Cmin est au moins 50 fois supérieur à la ki. Donc, le dose uniquotidienne offre une activité pharmacologique pendant tout l’intervalle posologique de 24heures La Cmin est au moins 50 fois supérieure à la Ki, par conséquent l'administration uniquotidienne offre nettement une activité pharmacologique pendant tout l'intervalle posologique de 24 heures Perzborn et coll. Arterioscler Thromb Vasc Biol. mars 2010;30(3):376-81 Mueck et coll. Clin Pharmacokinet 2011;50(10):675-686 Mueck et coll. Thromb Haemost 2008;100:453–461 * Valeurs arbitraires, figure utilisée à des fins de démonstration uniquement

Anti-Factor Xa activity (change from baseline; ng/mL enoxaparin) Le Rivaroxaban et l’Enoxaparin ont un effet similiaire sur l’activité anti Xa Anti-Factor Xa activity (change from baseline; ng/mL enoxaparin) Rivaroxaban Enoxaparin 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 1 2 3 Time (hours) Dans une étude randomisée, croisée, des hommes ont reçu une dose unique de rivaroxaban 10mg et enoxaparin 40 mg. Kubitza D et al. Effect of enoxaparin on the safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of BAY 59–7939 – an oral, direct Factor Xa inhibitor. J Thromb Haemost 2005;3(Suppl.1):P1704. Poster presentation at the XXth International Society for Thrombosis and Haemostasis Meeting, Sydney, Australia, 6–12 August 2005 L’Enoxaparin a une demie-vie de 4-7 hours et peut être administrée OD ou BID Rivaroxaban: Biodisponibilité 66% à jeun Augmente 39% pendant repas Adapted from Kubitza et al., ISTH 2005; Lovenox Product Monograph, 2010

Efficacité: NACO vs W EFFICACITÉ: NACO > Warfarine 1 ACV/an Médicament Étude RRA %/année NNT EFFICACITÉ: NACO > Warfarine 1 ACV/an Dabigatran: ReLy 0.58% 172 Apixaban: Aristotle 0.33% 303 Rivaroxaban: Rocket ------- ------ SÉCURITÉ: NACO > Warfarine 1 HIC/an Dabigatran: 0.44% 227 Apixaban: 0.47% 213 Rivaroxaban: 0.20% 500

Recommandations 2012 CCS 2012 “…we suggest…that…most patients should receive dabigatran, rivaroxaban or apixaban in preference to warfarin...” ACCP 2012 “…we suggest dabigatran 150 mg bid rather than adjusted-dose VKA therapy…(2B)”. You JJ, et al. Chest 2012; 141: e531S-575S Skanes AC, et al. Can J Cardiol 2012; 28: 125-136

“One of the new OACs, either a DTI or an Recommandations 2012 ESC 2012 “One of the new OACs, either a DTI or an oral fXa inhibitor should be considered rather than dose-adjusted VKA…for most patients (IIaA)” AHA/ASA 2012 “Warfarin (1A), dabigatran (1B), apixaban (1B) and rivaroxaban (IIaB) are…indicated for the prevention of…stroke in…non-valvular AF…” Camm AJ, et al. Eur Heart J 2012 (On line) Furie KL, et al. Stroke 2012 (On line)

RAMQ et NACO : Indication chez les personnes qui présentent de la fibrillation auriculaire non valvulaire nécessitant une anticoagulothérapie: chez qui l’anticoagulation avec la warfarine ne se trouve pas dans l’écart thérapeutique visé ou pour qui le suivi de l’anticoagulation avec la warfarine n’est pas possible ou n’est pas disponible. CV 155

Âge >75 ans Petit poids (60 kg) Insuffisance Rénale FA et NACO MCAS stable/instable Péri-opératoire Patients déjà anticoagulés

FA et NACO Sélection doses réduites: Petit Poids < 60 kg Patients Âgés > 75 ans Ins. Rénale stade III Cl.Cr: 30 – 50 Dabigatran: 150 110 mg bid Rivaroxaban: 20 15 mg die Apixaban: 5 2.5 mg bid

MCAS stable/instable FA et NACO Âge >75 ans Petit poids (60 kg) Insuffisance Rénale MCAS stable/instable Péri-opératoire Patients déjà anticoagulés

FA et MCAS stable: Warfarine SANS AAS ! « Adding Aspirin to VKA does not reduce the risk of stroke or vascular event (including myocardial infarction), but substantially increases bleeding events. » ESC Septembre 2010

FA – SCA Revascularisation Risque d’hémorragie MAJEURE sous triple thérapie Warfarine + AAS + Clopidogrel 2.6% - 4.6% 30 jours 7.4% -10.3% 1 an « Risque est acceptable courte période (4 semaines) si risque d’hémorragie faible » ESC septembre 2010 FA – SCA Revascularisation

Triple Rx: AAS + Clopidogrel +ACO W favorisée? FA: SCA et ACO Triple Rx: AAS + Clopidogrel +ACO W favorisée?

FA + Stent: Mois 1: AAS + Clopidogrel Risq. Emb FA + Stent: Mois 1: AAS + Clopidogrel Risq. Emb. élevé: +ACO (triple Rx) Risq. Emb. Intermédiaire (CHADS 1 -4): ------ Mois 2 à 6: AAS + ACO Mois > 6: ACO Stent Rx: Clopidogrel 3 – 9 mois, (Paclitaxel 6 -12 mois)

FA et NACO Âge >75 ans Petit poids (60 kg) Insuffisance Rénale MCAS stable/instable Péri-opératoire Patients déjà anticoagulés

ACO périopératoire: Risque si ACO continué ou cessé? Efficacité et sécurité d’une thérapie de Relais (HBPM).

Extractions dentaires Cataractes Pacemakers ACO et Chirurgie Procédures ne commandent pas arrêt ACO? Biopsie peau Extractions dentaires Cataractes Pacemakers Endoscopies (soc. Américaine Endoscopie)

Risque embolies périopératoires: Évidences provenant de patients en dehors de la période périopératoire

Thérapie Relais et Chirurgie: Méta-analyse: 34 études 12000 patients Chx élective Avec ou sans Thérapie de Relais (HBPM surtout, beaucoup d’hétérogénéité) Pas de bénéfice: 0,9% vs 0,6% Saignements: 3-5 x plus fréquents Circulation 2012: Siegal

Risque saignement: Thérapie Relais (pire si reprise hâtive) Tafur, J Thromb Haemost 2012 Jusqu’à 20% en chirurgie majeure!!! Surtout si ACO reprise ˂ 24 heures

Recommandations: thérapie Relais ACP guidelines 2012 Douketis CHEST 2012

Thérapie Relais: Recommandations Bas: Pas CHADS2: 0 – 2 Intermédiaire: Optionnel CHADS2: 3 – 4 Élevé: Relais CHADS2: 5 - 6 Prothèse valvulaire Embolie artérielle (ACV) récent Sténose mitrale ACP guidelines 2012

Warfarine avec  Relais (Risque embolique élevé) Jour -5: Warfarine cessée Jour -3: HF (Dalteparine 200 IU/Kg die - 100 BID si poids >90) Jour -1: HF (50% DOSE TOTALE en AM) INR (>1.5: Vit K 1 – 2 mg po) Jour 0: Warfarine reprise (si hémostase) Jour 1- 5 : HF ajoutée (jusqu’à INR thérapeutique) Reprendre HBPM 48-72 heures post-op et continuer ad INR thérapeutique

Arrêt NACO avant chirurgie: Risque hémorragique STANDARD ÉLEVÉ Reins normaux: 1 jour 2 jours (2 - 3 demi-vies) Ins. rénale (X2): 2 jours 4 jours (4 - 5 demi-vies) (cl 30 -50) Chx urgente? Retarder la chx à 12 hres post dernière dose de Dabigatran si possible Arrêt NACO avant chirurgie: Possibilité de faire TT ou PTT pour déterminer effet résiduel avant chirurgie

Reprise NACO après chirurgie: Risque hémorragique: STANDARD ÉLEVÉ 1 jour 2 - 3 jours.. Pas de relais héparine Action rapide (Tmax +/- 2 hrs)

Interruption de traitement Fréquence hémorragie majeure et temps de Chx Temps de procédure Dabigatran 110, % Dabigatran 150, % Warfarine % < 24 hrs 2.8% 6.8% 15.4% 24–48 hrs 3.2% 3.3% 9.0% 48 – 72 hrs 4.5% 5.7% > 72 hrs 4.7% 6.2% 3.6% P-trend 0.15 0.40 <0.001 Healey JS, et al. Circulation 2012; 126: 343-8.

Interruption de traitement Fréquence hémorragie majeure et Chx Chirurgie Dabigatran 110, % Dabigatran 150, % Warfarine % Urgente 17.8% 17.7% 21.6% Élective 2.8% 3.8% 3.3% Majeure 6.1% 6.5% 7.8% Mineure 1.9% 3.2% 1.8% Healey JS, et al. Circulation 2012; 126: 343-8.

FA et NACO Âge >75 ans Petit poids (60 kg) Insuffisance Rénale MCAS stable/instable Péri-opératoire Patients déjà anticoagulés

Recommandations 2012 « L’avantage de remplacer Warfarine par un nouveau ACO est MOINDRE pour les patients recevant déjà de la Warfarine avec un INR stable et sans complication hémorragique. » CCS 2012

HÉMORRAGIE MAJEURE: Que faire?

Hémorragie aigue: Warfarin INR élevé Antidote disponible! - Vitamine K – 5-10 mg, IV vs. po ET - Prothrombin Complex Concentrate (PCC) OU - Plasma frais congelé – 15cc/kg (3-4 unités) Prothrombin + + Thrombin Inactive prothrombinase Antidote FXa Inhibitor- Antidote Complex Prothrombinase

Hémorragie aigue: Anti II - X PCC: Prothrombin Complex Concentrate (Dérivé plasma humain stérilisé de pathogènes) Facteurs II, VII, IX, X Protéines C, S (héparine) Effet sur INR: IMMÉDIAT - DURE 6 HRS Prothrombin + + Thrombin Inactive prothrombinase Antidote FXa Inhibitor- Antidote Complex Prothrombinase

Hémorragie aigue: Anti II -X PCC: Sécurité Ne contient pas de facteurs activés Incidence thromboses post PCC: 1.5% (Leissinger 2008), 3.6% (Song 2010), 6.8% (Varga 2010) - Autres considérations: Patients à haut risque de thrombose Anticoagulation rapidement renversée Prothrombin + + Thrombin Inactive prothrombinase Antidote FXa Inhibitor- Antidote Complex Prothrombinase

NOAC recommandés première intention. (CCS, ESC, ACCP) Carry home Messages… NOAC recommandés première intention. (CCS, ESC, ACCP) ACO dose : IRC (Cle 30-50), Âgés (≥ 75), Poids (≤ 60 Kg) FA – MCAS stable: ACO sans AAS FA - MCAS inst.- revasc.: Triple Rx temps minimal FA – Chx: arrêt ACO 1 à 4 jours 0 relais Hémorragie: 0 antidote PCC (?)