ETUDE CLINIQUE DE 35 PATIENTS PRESENTANT UNE DEFICIENCE MENTALE LIEE AU GENE ARX Aurore CURIE, Vincent DES PORTES Réunion de l’association Xtraordinaire Lyon, le 17 mars 2007.

Le gène ARX Formes avec malformations Formes sans malformations 2 3’ UTR 5’ UTR 1 3 4 Le gène ARX Stromme et al., 2002 Bienvenu et al., 2002 EURO -MRX Formes avec malformations Formes sans malformations - X-LAG Kitamura et al., 2002 - syndrome de West - syndrome de Partington - épilepsie myoclonique liée à l ’X - retards mentaux non spécifiques? - Syndrome de Proud ; hydranencéphalie

Est-il possible de définir un syndrome propre au gène ARX? - évoquer cliniquement le diagnostic - cas sporadiques

35 patients inclus dans l’étude entre juillet 2006 et octobre 2006 Centre de référence Retard Mental Lié à l’X 2 3’ UTR 5’ UTR 1 3 4 Tours Cochin EURO -MRX 6 Laboratoires de biologie moléculaire A domicile Dans l’hôpital le plus proche Cliniciens référents des patients ARX 35 patients inclus dans l’étude entre juillet 2006 et octobre 2006

Patients et méthode (1) Grandes familles: 54 % Paires de frères atteints: 40 % Cas sporadiques : 6 % - Age : 19 mois à 56 ans [23,1 ans]

Patients et méthode (2) 12 / 15 familles (77 %) 3’ UTR 5’ UTR 1 3 4 Domaine polyalanine (aa 100-115, 144-155, 275-281, 431-439) 12 / 15 familles (77 %) 27 / 35 patients (68 %) Mutations pathogènes c428_451dup24 c380ins(GCG)2 (2) Mutations putatives Q163R P38S (1) (4)

PROTOCOLE EXPERIMENTAL (1) Etude filmée des praxies bucco-linguales et gestuelles 28 items filmés pour chacun des 33 patients inclus (consentement) élaboration d ’une grille de cotation qualitative pour chaque item de 0 à 4 validation du protocole et de la grille d’évaluation chez des témoins sujet adulte sain enfant de 4 et de 5 ans patient déficient mental non ARX

PROTOCOLE EXPERIMENTAL: ANALYSE DES DONNEES (2) cotation de chacun des 28 items par deux neuropédiatres à partir de la relecture des séquences vidéo sélection de 15 items les plus pertinents - les plus sensibles (scores moyens inférieurs à 2) - les plus discriminants au sein de la population (degré de sévérité) analyse séparée des deux groupes de patients; duplication 24pb / mutations putatives

Résultats Données néonatales Données développementales Pas de spécificité Données développementales Intérêt du traitement chirurgical (transposition des canaux salivaires)

Résultats Premier signe la “ pince à trois doigts ” « n’utilisait pas les 4ème et 5ème doigts »  « il avait juste la pince, les trois autres doigts l’encombraient et restaient pliés  » « il n'utilise que le pouce et l'index pour prendre un objet, les 4ème et 5ème doigts étant repliés  »

Résultats Examen clinique Discrète à modérée dans 40 % importante voire majeure dans 60 % Discrète à modérée dans 18 % importante à majeure dans 82 % Trouble de la préhension : 90 % - « typique » dans 60 % - très maladroite dans 30 %

Données neuropsychologiques QI Autonomie: 70% ont une activité professionnelle

Résultats de l ’étude filmée

gestuelle prédominante bucco-linguale prédominante Formes discrètes Formes très dystoniques Formes avec dyspraxie gestuelle prédominante Formes avec dyspraxie bucco-linguale prédominante Formes bipolaires

Au total retard mental modéré, très homogène profil adaptatif plus dispersé particularités morphologiques dyspraxie gestuelle / dystonie dyspraxie bucco-linguale épilepsie : 30 % syndrome de West : 10 %

Proposition de suivi clinique (ARX) suivi pédiatrique (statique, ORL, ophtalmologique…) rééducation bucco-linguale précoce (articulation et bavage) technique chirurgicale (incontinence salivaire très particulière)? être sensibilisé à l’épilepsie et notamment au syndrome de West afin de permettre un traitement précoce Projets diffusion de l’information auprès des professionnels évaluation des praxies buccolinguales et gestuelles chez d ’autres causes de RM (en cours)

Perspectives Retard mental lié au chromosome X Génétique (biologie moléculaire): groupes homogènes de patients Rab-GDI ARX Etude des réseaux neuronaux Approche en imagerie cérébrale Etude des Mécanismes cognitifs Approche neuropsychologique IRM morphométrique IRM fonctionnelle Paradigmes en comportemental Imagerie en tenseur de diffusion

Aux patients et à leurs familles Remerciements Aux patients et à leurs familles Association Xtraordinaire Vincent DES PORTES Claude MORAINE Gérald BUSSY, Silvia SACCO, Emanuelle TAUPIAC Lisa BAVOUX toute la famille PERREYON (tout particulièrement Cécile et Baptiste) Tous les cliniciens ayant participé à l’étude:Stéphanie MARIGNER, Jean-Claude LAMBERT, Didier LACOMBE, Anne DE SAINT MARTIN et Vincent LAUGEL, Bruno LEHEUP, Gérard PONSOT, Catherine CHIRON, Brigitte GILBERT-DUSSARDIER, Eric BIETH, Isabelle MORTEMOUSSE, Didier KAUFFMANN, D BRIOT, D BLANCHARD-BOUHAJJA, et tous les autres A tous les généticiens des laboratoires de biologie moléculaires : Karine POIRIER, Thierry BIENVENU, Mireille COSSEE, Christophe PHILIPPE, Isabelle SOUVILLE, Caroline ROORYCK-TAMBO A Brigitte RAVIS A la Fondation Jérôme Lejeune Aux Hospices Civils de Lyon Aux médecins du service d’épileptologie pédiatrique